Синдром Лі-Фраумені (LFS) - це генетичний стан, який схиляє людей до різних видів раку. Люди з ЛФС часто хворіють на цей рак раніше в житті, ніж це характерно для загальної популяції. Також може бути більший ризик другого або наступних видів раку при LFS.
Вперше синдром був розпізнаний у кількох сім'ях, у яких на початку життя розвинулося різноманіття різних видів раку, особливо саркоми. Крім того, члени сім'ї, як видається, частіше розвивають кілька нових та різних видів раку протягом усього життя. Фредерік Лі та Джозеф Фраумені-молодший були тими лікарями, які вперше повідомили про ці висновки в 1969 році, і саме тому LFS отримала свою назву.
Hero Images / Getty ImagesЧому вищий ризик раку?
Люди з синдромом Лі-Фраумені мають більш високий ризик раку, оскільки вони успадкували так звану мутацію зародкової лінії важливого гена, який називаєтьсяTP53.
Мутація зародкової лінії - це генетична зміна, яка відбулася в зародковій лінії батьків ураженої особи, тобто спочатку мутація відбувається в клітинах яєчників або яєчок, що дають початок яйцеклітині та сперміям. Мутації в цих клітинах - це єдині види мутацій, які можуть передаватися безпосередньо нащадкам під час зачаття, коли яйцеклітина та сперма зустрічаються, утворюючи зиготу. Таким чином, мутації зародкової лінії впливатимуть на кожну клітину в організмі нового потомства; навпаки, соматичні мутації розвиваються десь у людини в якийсь моментпіслязачаття, або набагато пізніше, і вони впливають на різну кількість клітин в організмі.
Ключові мутації зародкової лінії у сім'ях із ЛФС - це ті, які впливають на функціюTP53ген. У світі досліджень ракуTP53 ген настільки важливий, що його називають "охоронцем геному".
TP53 є геном-супресором пухлини - тобто це ген, який захищає клітину від одного кроку на шляху до раку. Коли цей ген мутує таким чином, що він працює не так, як задумано, або так сильно знижується його функція, клітина може прогресувати до раку, часто в поєднанні з іншими генетичними змінами. Тестування наTP53 мутації зародкової лінії вперше були розроблені в 1990 році, коли зв'язок між p53 та LFS був підтверджений. З тих пір майже 250 мутацій по всьомуTP53 ген виявлено.
Мутація іншого гена, hCHK2, також була пов'язана з LFS; однак його значення незрозуміле. Ген hCHK2 є геном-супресором пухлини, який активується у відповідь на пошкодження ДНК. Лише невелика кількість сімей переносить цю мутацію, і постраждалі мають подібний спектр злоякісних пухлин, як ті, що мають мутації TP53.
Наскільки високий ризик?
Було підраховано, що в цілому, людина з ЛФС має 50% шансів захворіти на рак до 40 років і до 90% шансів до 60 років. Якщо у вас ЛФС, ваш індивідуальний ризик частково залежить від того, чоловіки ви чи жінки, причому жінки, як правило, мають більш високий ризик, ніж чоловіки.
Якщо розглянути життєвий ризик раку у чоловіків та жінок із ЛФС у віці 50 років, ризик розвитку раку розподіляється наступним чином: 93% для жінок та 68% для чоловіків. Якщо у них все-таки розвивається рак, жінки також схильні розвивати цей рак у більш ранньому віці: в середньому 29 років проти 40 років у чоловіків.
Згідно з дослідженням Mai та його колег, більш високий ризик у жінок обумовлений головним чином раком молочної залози, що почався рано. Ці дослідники також виявили, що серед жінок, які виявили позитивний результатTP53мутацій рак молочної залози був найпоширенішим злоякісним захворюванням. Сукупний рівень захворюваності на рак молочної залози становив близько 85% до 60 років. У цьому ж дослідженні ризик раку молочної залози значно збільшився протягом 20-х років жінки, підтверджуючи, що скринінг раку молочної залози, починаючи з 20-річного віку, є гарною практикою у жінок із ЛФС.
Цей рівень ризику дляTP53мутації порівнянні з тими, що спостерігаються у жінок з мутаціями зародкових ліній у BRCA1 та BRCA2 - генах, які стали популярнішими завдяки повідомленням у ЗМІ про генетичне тестування мутацій BRCA1 / 2 та профілактичних мастектоміях (такими знаменитостями, як Анджеліна Джолі).
Які основні ракові захворювання?
Будь-який рак може розвинутися у будь-якої людини в будь-який час. Однак, як відомо, люди з ЛФС мають ранні діагнози раку та високий ризик усього життя декількох «основних» видів раку, включаючи наступне:
- Остеосаркома - найпоширеніший тип раку, який починається в кістках
- Саркоми м’яких тканин - тип раку, який розвивається з певних тканин, таких як жир, м’язи, нерви, волокнисті тканини, судини або глибокі тканини шкіри
- Рано розпочатий рак молочної залози
- Пухлини головного мозку
- Лейкемія - рак кровотворних клітин
- Кортова залоза надниркових залоз - рак кори надниркових залоз, який є зовнішнім шаром надниркових залоз (наднирники лежать поверх нирок і відіграють важливу роль у різних гормональних функціях)
У дослідженні Клейхуеса, проведеному в 1997 році, найчастіше ідентифікованою саркомою при ЛФС була остеосаркома, що відповідає 12,6% випадків, а потім пухлини мозку (12%) та саркоми м'яких тканин (11,6%). Серед сарком м’яких тканин найбільш часто виявляли рабдоміосаркоми. Інші, менш часті саркоми, включають фібросаркоми (які більше не вважаються справжніми сутностями), атипові фіброксантоми, лейоміосаркоми, орбітальні ліпосаркоми, саркоми веретеноподібних клітин та недиференційовані плеоморфні саркоми. Гематологічні новоутворення або рак крові (наприклад, гострий лімфобластний лейкоз та лімфома Ходжкіна) та адренокортикальні карциноми зустрічались із частотою 4,2% та 3,6% відповідно.
Оскільки було виявлено більше сімей із генетичними мутаціями, типовими для LFS, було залучено набагато більше видів раку.
Спектр раку LFS розширився, включивши меланому, рак легенів, шлунково-кишкового тракту, рак щитовидної залози, яєчників та інші.
На основі традиційних оцінок, ризик розвитку саркоми м’яких тканин та раку головного мозку здається найбільшим у дитячому віці, тоді як ризик остеосаркоми може бути найвищим у підлітковому віці, а ризик раку молочної залози у жінок значно зростає приблизно у віці 20 років і продовжує старіти зрілі роки. Однак ці статистичні дані можуть змінюватися, оскільки практика тестування генів схильності до раку розвивається.
Як визначається синдром Li-Fraumeni?
Існують різні критерії та визначення цього синдрому. Деякі з них є більш інклюзивними, ніж інші. Класичний LFS є найбільш обмежувальним визначенням, оскільки він вимагає діагностики саркоми до 45 років, тоді як наступні визначення, такі як критерії Хомпрета, намагаються скласти нові наукові знання про типи та вік пухлини під час діагностики.
Критерії класичного LFS:
- У вас діагностовано саркому (тип раку, який включає клітини м’язового / скелетного / суглобового / жирового походження) до 45 років і
- Майте родича першого ступеня (батька, брата, сестру чи дитину) з будь-яким раком, діагностованим у віці до 45 років і
- Майте ще одного родича першого чи другого ступеня (включаючи тіток, дядьків тощо) з будь-яким раком, діагностованим до 45 років, або саркомою, діагностованою у будь-якому віці.
Критерії, подібні до Li-Fraumeni (LFL):
- Критерії LFL розширюють мережу, включаючи інші типи раку та включаючи деяких родичів, діагностованих після 45 років, і використовуються два різні визначення:
- Визначення Берези: у вас діагностовано будь-який дитячий рак або саркому, пухлина головного мозку або адренокортикальну карциному, діагностовану до 45 років, і у вас родич першого або другого ступеня із типовим раком Li-Fraumeni (саркома, рак молочної залози, пухлина мозку, адренокортикальна карцинома або лейкемія) у будь-якому віці і мають родича першого або другого ступеня з будь-яким раком до 60 років.
- Визначення вугрів: у вас є двоє родичів першого або другого ступеня із злоякісними захворюваннями, пов’язаними з Li-Fraumeni (саркома, рак молочної залози, пухлина головного мозку, лейкемія, наднирково-корична пухлина, меланома, рак передміхурової залози, рак підшлункової залози) у будь-якому віці.
Критерії Чомпрета:
- У вас є пухлина, що належить до спектру пухлини Li-Fraumeni (саркома м’яких тканин, остеосаркома, рак молочної залози в пременопаузі, пухлина головного мозку, карцинома надниркових залоз, лейкемія або бронхоальвеолярний рак легенів) до 46 років і маєте принаймні один перший або другий -річний родич з пухлиною Li-Fraumeni (крім раку молочної залози, якщо у вас рак молочної залози) до 56 років або з множинними пухлинами або
- У вас є кілька пухлин (крім множинних пухлин молочної залози), дві з яких належать до спектру пухлини Li-Fraumeni, а перша з них сталася до 46 років або
- У вас діагностована адренокортикальна карцинома або пухлина судинного сплетення, незалежно від сімейного анамнезу.
Згідно з оглядом LFS, проведеного Шнайдером та його колегами, щонайменше 70% осіб, яким діагностували клінічно (тобто, використовуючи такі визначення, як наведені вище), мають ідентифіковану шкідливу мутацію зародкової лінії вTP53ген-супресор пухлини.
Лікування раку
Якщо у людини з ЛФС розвивається рак, рекомендується рутинне лікування раку, за винятком раку молочної залози, при якому рекомендується мастектомія, а не люмпектомія, щоб зменшити ризик другого раку молочної залози та уникнути променевої терапії.
Хворим на ЛФС рекомендується уникати променевої терапії, коли це можливо, щоб обмежити ризик вторинних променевих злоякісних пухлин. Однак, коли опромінення вважається медично необхідним для поліпшення шансів вижити від певної злоякісної пухлини, воно може застосовуватися на розсуд лікуючого лікаря та пацієнта.
Скринінг та спостереження
Зростає заклик експертів до консенсусу щодо того, як слід обстежувати та піклуватися про сім’ї з ФЛС. На жаль, хоча наука стрімко розвивається, такого консенсусу ще немає у всіх сферах.
Частота шкідливихTP53 мутації в загальній популяції невідомі, а справжня частота FLS невідома. Оцінки коливаються від 1 до 5000 і від 1 до 20000. У міру збільшення кількості сімейTP53під час тестування справжня поширеність LFS може стати яснішою.
Усунення ризику раку молочної залози
У Сполучених Штатах Національна всеосяжна онкологічна мережа (NCCN) рекомендує щорічно проводити МРТ молочної залози хворим на ФЛС у віці від 20 до 29 років та щорічно проводити МРТ та мамографію від 30 до 75 років. В Австралії національні рекомендації рекомендують пропонувати двосторонню мастектомію; в іншому випадку рекомендується щорічно проводити МРТ молочної залози від 20 до 50 років. Шон та його колеги рекомендують розглянути варіант зменшення ризику двобічної мастектомії або скринінгу молочної залози у жінок без раку з мутацієюTP53 ген.
Рекомендації NCCN
На підставі висновку про те, що ризик раку молочної залози значно зростає після другого десятиліття, рекомендації включали, що двостороння мастектомія повинна розглядатися з 20 років. Річний ризик раку молочної залози досягає піку приблизно у віці 40–45 років, а потім зменшується, так що двостороння мастектомія рідше приносять користь жінкам старше 60 років.
- Поінформованість грудей, починаючи з 18 років, з періодичним послідовним самообстеженням грудей.
- Клінічний огляд молочної залози кожні 6–12 місяців, починаючи з 20 років
- Вік 20–29 років, щорічний скринінг МРТ молочної залози з контрастом
- Вік 30–75 років, щорічний скринінг МРТ молочної залози з контрастом та мамографією з урахуванням томосинтезу
- Вік> 75 років, управління слід розглядати в індивідуальному порядку.
- Для жінок зTP53мутації, які лікуються від раку молочної залози, і у яких не проводилась двобічна мастектомія, скринінг за допомогою щорічного МРТ молочної залози та мамографії слід продовжувати, як описано вище.
- Коли обговорюється варіант зниження ризику мастектомії, слід порадитись щодо ступеня захисту, ступеня вікового ризику раку, варіантів реконструкції та конкуруючих ризиків інших видів раку. У такі обговорення слід включати психосоціальні, соціальні та якісні аспекти життя під час проведення мастектомії, що знижує ризик.
Вирішення інших ризиків раку
Рекомендації NCCN
- Комплексний фізичний огляд, що включає неврологічне обстеження з високим показником підозри на рідкісні види раку та другі злоякісні новоутворення у хворих на рак кожні 6–12 місяців.
- Колоноскопія та верхня ендоскопія кожні 2–5 років, починаючи з віку 25 років або 5 років до самого раннього відомого в сім’ї раку товстої кишки (залежно від того, що наступить раніше).
- Щорічне дерматологічне обстеження, починаючи з 18 років.
- Щорічна МРТ всього тіла
- Щорічна МРТ головного мозку може проводитися як частина МРТ всього тіла або як окремий іспит.
Інші форми скринінгу та спостереження
Було проведено пілотне дослідження позитронно-емісійної томографії (FDG-PET) / КТ у дорослих із СЛН, які виявили пухлини у трьох із 15 осіб. Ці ПЕТ-КТ, хоча і чудово підходять для виявлення певних пухлин, також збільшують радіаційне опромінення кожного разу, коли вони робляться, тому цей метод сканування був зупинений і перенесений на МРТ всього тіла для дорослих ізTP53шкідливі варіанти.
Кілька дослідницьких груп почали використовувати інтенсивну скринінгову програму, яка включає швидку МРТ всього тіла, МРТ головного мозку, обстеження черевної порожнини та лабораторні тести функції кори надниркових залоз. Цей вид наглядової програми може покращити виживання людей із ЛФС шляхом виявлення пухлин до появи будь-яких симптомів, але потрібні додаткові дослідження, щоб показати, що такий режим діє у дорослих та дітей із ЛФС.
Особи з ЛФС запитували про їхнє ставлення до нагляду за раком, і, здається, більшість вірять у цінність нагляду для виявлення пухлин на ранній стадії. Вони також повідомили про почуття контролю та безпеки, пов'язане з участю у регулярній програмі спостереження.
Тестування дітей на мутації TP53
Можна протестувати дітей та підлітків на відмінні мутації LFS, але були порушені питання про потенційні ризики, вигоди та обмеження цього, включаючи відсутність перевірених стратегій спостереження чи запобігання та занепокоєння щодо стигматизації та дискримінації.
Рекомендується проводити тестування осіб молодше 18 роківTP53 патогенні варіанти слід робити в рамках програми, яка надає інформацію як перед тестом, так і після тесту та консультування.