Абскопальний ефект - це теорія, яка описує, чому іноді використання місцевого лікування однієї з ділянок метастатичного раку (наприклад, променевої терапії) може призвести до зменшення раку на необробленій ділянці. Хоча це явище в минулому розглядалося як рідкісне явище, воно почастішало із приходом препаратів імунотерапії, таких як інгібітори контрольних пунктів, для лікування раку. Механізм, що лежить в основі цього явища, досі незрозумілий, але вважається, що локалізоване лікування може призвести імунну систему до атаки ракових клітин у віддаленому регіоні.
Cavan Images / Getty Images
Абсолютна реакція спостерігається найчастіше при метастатичній меланомі, але вона також була продемонстрована при раку, такому як недрібноклітинний рак легенів та рак нирок, і виявляється, що мікросередовище, що оточує пухлини ("нормальні" клітини поблизу пухлини) може зіграти роль у тому, чи виникає ефект чи ні.
Є багато запитань без відповіді, але триває велика кількість клінічних випробувань, що шукають відповіді, а також методи, які можуть посилити абскопальний ефект.
Вплив та потенціал для метастатичного раку
Метастатичний рак, або рак, який поширився на регіони поза вихідною пухлиною (рак IV стадії), як відомо, важко піддається лікуванню.
Хоча опромінення традиційно застосовується як паліативне лікування (для зменшення симптомів, але не для продовження життя) або для місцевого контролю раку, розуміння абскопального ефекту, чому воно іноді виникає, та методи посилення реакції можуть дати лікарям додатковий спосіб лікування метастатичної хвороби. Іншими словами, навчання посиленню абскопального ефекту може призвести до того, що опромінення стане стандартною частиною лікування (принаймні деяких) метастатичних ракових захворювань.
Через абскопальний ефект променева терапія може також потенційно допомогти людям, які раніше не реагували на препарати імунотерапії, почати реагувати.
Основи ефекту Абскопала
Ефект абскопалу можна краще визначити, дивлячись на основні слова цього терміна.Абвідноситься до "позиції, віддаленої від", іскопусозначає "ціль".
Таким чином, абскопальний ефект визначає лікування, спрямоване на одну область раку тіла, що впливає на рак в іншій частині тіла.
Місцева проти системної терапії
Значення абскопального ефекту легше зрозуміти, розділивши лікування раку на дві основні категорії: місцеве та системне лікування.
Місцеві методи лікування, такі як хірургічне втручання, променева терапія, протонно-променева терапія та радіочастотна абляція, найчастіше застосовуються для лікування ракових стадій на ранніх стадіях. Ці методи лікування призначені для усунення ракових клітин в місцевій місцевості, як правило, в оригінальному розташуванні пухлини.
Системне лікування або лікування в цілому, як правило, є методом вибору для метастатичного (стадія IV) твердого раку, оскільки ракові клітини поширюються за межі області вихідної пухлини. Коли це відбувається, місцева терапія не може ліквідувати всі ракові клітини. Прикладами системної терапії є хіміотерапія, цілеспрямована терапія, імунотерапія та гормональна терапія. Ці методи лікування проходять через кров, щоб дістатися до клітин пухлини, де б вони не знаходились в організмі.
Місцева терапія та метастатичний рак
Місцева терапія іноді застосовується при метастатичному раку, але, як правило, не з лікувальною метою, як при ранніх стадіях раку. Радіація може допомогти при симптомах, таких як полегшення болю в кістках від кісткових метастазів або усунення непрохідності дихальних шляхів через велику пухлину легенів.
Спеціалізовані радіаційні методи, такі як стереотаксична променева терапія тіла (SBRT), іноді застосовуються при метастатичному раку з лікувальною метою, коли є лише кілька метастазів (олігометастази). Наприклад, рак легенів, який поширився на одну або лише на кілька ділянок мозку, можна лікувати за допомогою SBRT (висока доза опромінення на невеликій ділянці) в надії знищити метастази.
Хоча місцеві методи лікування за визначенням зазвичай не мають системних ефектів, коли комбінація опромінення з імунотерапевтичними препаратами іноді може призвести до загибелі ракових клітин у віддаленому регіоні, який не лікується радіацією (абскопальний ефект).
У цих випадках вважається, що місцева терапія може якимось чином активувати імунну систему для боротьби з раком.
Історія
Вперше про абскопальний ефект висунув гіпотезу Р. Х. Моул, доктор медицини. У той час його називали "розчинним ефектом", оскільки виявлялося, що щось у лікуванні однієї пухлини впливало на іншу пухлину.
Після цього опису ефект відзначався рідко, поки не почали застосовувати тип імунотерапії, відомий як інгібітори контрольної точки. Інгібітори контрольних точок можна розглядати як ліки, що підсилюють здатність імунної системи боротися з раковими клітинами, "знімаючи гальма" імунної системи.
У 2004 році дослідження на тваринах надали подальшу підтримку теорії. Коли інгібітори контрольних точок потрапили в картину, драматичний звіт, опублікований у 2012 році вNew England Journal of Medicineвстановлено, що променева терапія в поєднанні з інгібітором контрольної точки призвела до повного зникнення віддалених метастазів у пацієнта з метастатичною меланомою. Більш публічний приклад абскопального ефекту, мабуть, спостерігався при раку колишнього президента Джиммі Картера.
Абсолютний ефект був продемонстрований безперечно в дослідженні 2015 року з використанням іншого типу імунотерапії. Цитокін, який називається гранулоцит-макрофаговим колонієстимулюючим фактором (GM-CSF), у поєднанні з променевою терапією призвів до абскопальної реакції у людей з недрібноклітинним раком легенів та раком молочної залози.
Механізм
Механізм, що лежить в основі абскопального ефекту, досі невизначений, хоча дослідники вважають, що основна імунна відповідь, що залежить від мікросередовища (нормальних клітин, що оточують пухлину), відіграє значну роль.
Імунні дії
Наша імунна система знає, як боротися з раком, але, на жаль, багато видів раку знайшли спосіб або сховатися від імунної системи (наприклад, надіти маску), або виділити речовини, що пригнічують імунну систему.
Однією з гіпотез (спрощеним чином) є те, що локальна загибель клітин вивільняє антигени - білки на ракових клітинах, які імунна система може розпізнати як аномальні або „несамостійні”. Вони виявляються клітинами імунної системи, які представляють антигени іншим імунним клітинам, що призводить до зародження цитотоксичних Т-клітин, які потім можуть подорожувати по тілу, щоб атакувати пухлинні клітини в інших регіонах. Це розпізнавання антигенів імунною системою, щоб можна було встановити імунну відповідь, подібне до того, що відбувається, коли люди отримують щеплення проти бактерій та вірусів.
По суті, абскопальний ефект може діяти подібно до вакцини, яку ви отримаєте для запобігання зараженню, але замість цього діє як протиракова вакцина для знищення ракових клітин.
Мікросередовище пухлини
Оскільки наша імунна система призначена для розпізнавання та усунення ракових клітин, багато людей задаються питанням, чому всі види раку не просто знищуються імунною системою. Як вже зазначалося, багато ракові клітини придумали способи приховатись від імунної системи або виділити хімічні речовини, що пригнічують імунну систему, і щоб це краще зрозуміти, корисно поглянути на мікросередовище пухлини або на те, що відбувається з нормальними клітинами, які оточують пухлину.
Клітини раку - це не просто клон клітин, який зростає хаотично сам по собі, але вони знайшли способи контролювати здорові, нормальні клітини поблизу.
Пригнічення імунітету / Імунна толерантність мікросередовища
Мікросередовище навколо пухлин часто імунодепресивне. Це означає, що імунні системи не бачать (виявляють) унікальні білки на ракових клітинах (антигени). Оскільки їх не видно, їх неможливо представити цитотоксичним Т-клітинам, щоб ці клітини не могли навчитись виходити на вулицю, полювати і вбивати ракові клітини.
Препарати імунотерапії, з якими зараз знайомі багато людей - інгібітори контрольних точок - можуть працювати (принаймні, одним чином), покращуючи імунну функцію мікросередовища пухлини. В ході досліджень було продемонстровано, що ці прогрунтовані Т-клітини виявляються, коли спостерігається абскопальний ефект.
Променева терапія не тільки вбиває ракові клітини, але може також змінити мікросередовище пухлини.
Гетерогенність тканин
Ми знаємо, що рак не є єдиним клоном аномальних клітин. Клітини раку продовжують еволюціонувати і розвивати нові мутації, і різні частини пухлини насправді можуть виглядати зовсім різними на молекулярному рівні або навіть під мікроскопом. Грунтуючи імунну систему, випромінювання може допомогти Т-клітинам розпізнати більше аспектів раку або гетерогенності, роблячи рак більш помітним для імунної системи.
Типи раку та характеристики пацієнта
Докази абскопального ефекту при поєднанні променевої терапії та препаратів імунотерапії стають все більш поширеними, але все ще далекі від універсальних і суттєво різняться між різними типами раку, різними людьми та різними методами лікування.
Визначення ефекту Абскопалу для цілей дослідження
Щоб бути послідовним при вивченні досліджень (принаймні з 2015 року), абскопальний ефект визначається як зменшення площі віддаленої пухлини щонайменше на 30% при проведенні місцевого лікування. Абсолютна реакція може бути частковою (зменшення пухлин, віддалених від місця опромінення, на 30% або більше), або повною (що не свідчить про наявність захворювань або НЕЗ).
Види раку
В даний час абскопальний ефект спостерігається при ряді видів раку, причому найбільша захворюваність спостерігається при метастатичній меланомі. Враховуючи можливість використання іншого методу боротьби з метастатичним раком, дослідники намагаються з’ясувати, що передбачає відповідь раку чи ні.
Вважається, що інфільтруючі пухлину клітини можуть впливати на те, чи може абсцепальний ефект виникати при певному типі раку.
Клітини, що інфільтрують пухлину (лімфоцити, які рухаються з кровотоку в пухлину), можуть мати функції, які є або пропухлинними, або протипухлинними, залежно від переважаючого типу клітин. Регуляторні Т-клітини (особливий тип CD4 + Т-клітин) та макрофаги, мабуть, мають пропухлинні функції, тоді як CD8 + Т-клітини мають протипухлинну дію. Пухлини, просочені CD8 + Т-клітинами, частіше виявляють абскопальний ефект.
Раки, які мають значну інфільтрацію Т-клітинами, включають аденокарциному легенів, нирково-клітинний рак (рак нирок) та меланому. Серед інших видів раку в цьому списку:
- Плоскоклітинний рак голови та шиї
- Рак шийки матки
- Колоректальний рак
- Рак тимусу
- Плоскоклітинний рак легенів
Принаймні до тих пір, поки абсопальна реакція не буде краще зрозуміла і не будуть розроблені способи посилення реакції, це ті види раку, при яких ефект, швидше за все, буде помітний. Тим не менш, і, як зазначалося у підсумковому дослідженні 2015 року, рак, який не має значної інфільтрації Т-клітин, такий як рак молочної залози, показав відповідь.
Характеристика пацієнта
Існують також характеристики пацієнта, які можуть вказувати на те, хто з більшою ймовірністю спричинить абскопальну реакцію. Одним з них є наявність здорової імунної системи. Люди, які супресують кістковий мозок внаслідок хіміотерапії, або мають рак, який проник в кістковий мозок, рідше отримують відповідь.
Обтяження пухлини
Навантаження на пухлини - це термін, який лікарі використовують для опису ступеня раку в організмі. Більше навантаження на пухлину може бути пов’язане з більшим обсягом пухлини, більшим діаметром пухлини, більшою кількістю метастазів або їх комбінацією.
Принаймні, на сьогоднішній день виявляється, що люди, які мають більший пухлинний тягар, єменшеймовірно, матиме абскопальну реакцію на опромінення плюс імунотерапія.
Лікування раку, пов’язане з абсокальною реакцією
Абскопальний ефект спостерігається набагато частіше, коли препарати імунотерапії поєднуються з променевою терапією, хоча опубліковані повідомлення про випадки, коли опромінення застосовується окремо, та кріотерапія (у чоловіків із раком простати). Вважається, що використання хіміотерапії в поєднанні з імунотерапією може мати дещо подібний ефект.
Види імунотерапії та абскопальний ефект
Існує багато різних видів імунотерапії, причому різні форми використовують або імунну систему, або принципи імунної системи для боротьби з раком.
З них інгібітори контрольних точок оцінювались найбільш широко щодо абскопального ефекту. По суті, ці препарати працюють, вимикаючи гальмо імунної системи, щоб вона атакувала ракові клітини.
Інгібітори контрольно-пропускного пункту, затверджені на сьогодні (з різними показаннями), включають:
- Opdivo (рівеньлумаб)
- Кейтруда (пембролізумаб)
- Yervoy (іпілімумаб)
- Tecentriq (атезолізумаб)
- Імфінізі (дурвалумаб)
- Бавенсіо (авелумаб)
- Лібтайо (цеміплімаб)
(Більшість із цих препаратів є інгібіторами PD1 або PD-L1, при цьому Yervoy є інгібітором CTLA-4.)
Інші форми імунотерапії, які розглядаються щодо потенціалу усунення абскопального ефекту, включають додаткові інгібітори контрольних точок, терапію Т-клітинами CAR (різновид прийомної клітинної терапії), модулятори імунної системи (цитокіни) та вакцини проти раку.
Види випромінювання та абскопальний ефект
Абскопальний ефект спостерігався найчастіше при звичайній променевій терапії зовнішнім променем, але також оцінюється за допомогою стереотаксичної променевої терапії тіла, протонно-променевої терапії та інших місцевих методів лікування, таких як радіочастотна абляція.
Зовнішня променева терапія
Огляд 2018 року 16 клінічних випробувань на людях з метастатичною меланомою, які отримували інгібітор контрольної точки Yervoy (іпілімумаб) та променева терапія, виявив значну кількість випадків абскопальної відповіді та покращення виживання (без істотного збільшення побічних ефектів). Ефект був відзначений у медіані 26,5% людей на поєднання Yervoy та опромінення, при цьому побічні ефекти не перевищували людей у контрольних групах, які отримували Yervoy лише.
З раком легенів, дослідження 2017 рЛанцетна онкологія(KEYNOTE-001) виявив, що у людей із запущеним недрібноклітинним раком легенів, які раніше лікувались будь-яким опроміненням, значно вища виживання без прогресування та покращена загальна виживаність при лікуванні Кейтрудою (пембролізумаб). загальна виживаність становила 10,7 місяців проти 5,3 місяців без опромінення.
Є кілька випадків випадків абскопального ефекту при недрібноклітинному раку легенів, причому деякі пацієнти не демонструють ознак захворювання протягом тривалого періоду часу після комбінації променевої терапії та інгібіторів контрольних пунктів.
Рідкісні випадки випадків також відзначають абскопальний ефект при опроміненні принаймні у однієї людини з такими захворюваннями, як рак молочної залози, рак стравоходу, рак печінки та раку передміхурової залози (при кріотерапії).
За допомогою стереотаксичної радіотерапії тіла
Абскопальний ефект також був продемонстрований за допомогою локалізованої високої дози опромінення у вигляді стереотаксичної променевої терапії тіла (SBRT). У дослідженні 2018 року, опублікованому вЖурнал клінічної онкології,людей із запущеним недрібноклітинним раком легенів було віднесено до однієї з двох груп. Одна група отримувала Кейтруду (пембролізумаб) поодинці, тоді як інша отримувала Кейтруду в комбінації з SBRT до одного місця метастазування протягом семи днів після початку Кейтруди. Рівень відповіді тих, хто отримував комбінацію, становив 41%, у порівнянні з лише 19% у тих, хто отримував лише Кейтруду.
Подібним чином, дослідження 2018 року, яке розглядало поєднання імунотерапії із СБРТ, порівняно з лише імунотерапією для людей з меланомою з метастазами в мозку, виявило, що ця комбінація була пов’язана майже з подвоєнням загальної виживаності.
Характеристики випромінювання та ймовірність ефекту Абскопала
Оптимальна доза, фракціонування, час та розмір поля випромінювання все ще невідомі, але відповіді, пов’язані із СБРТ, свідчать про те, що невелике поле випромінювання було ефективним для викликання відповіді, принаймні для деяких людей. Оскільки Т-клітини дуже чутливі до опромінення, обробка більшої площі або більш тривалий режим опромінення може знизити ймовірність того, що буде видно абскопальний ефект.
Потенціал для покращення реакції на імунотерапію
Захоплююче потенційне використання абскопального ефекту може бути у людей, які спочатку не реагують на препарати імунотерапії (інгібітори контрольних пунктів). Хоча ці препарати іноді можуть бути дуже ефективними при зменшенні пухлин, таких як меланома або недрібноклітинний рак легенів, а іноді навіть призводять до повної ремісії, вони діють лише у відносно невеликого відсотка людей.
Зокрема, пухлини з низьким рівнем PD-L1 або низьким мутаційним навантаженням, як правило, погано реагують на ці препарати. Є також деякі типи пухлин, які взагалі погано реагують на інгібітори контрольних точок.
Сподіваємось, що радіація може призвести до того, що ці ліки працюють у деяких людей, для яких вони раніше були неефективними. Дослідження 2018 року, опубліковане вПриродна медицинарозглянув людей з метастатичним недрібноклітинним раком легенів, які не реагували лише на Yervoy (іпілімумаб) порівняно з людьми, які отримували комбінацію Yervoy та опромінення. Серед тих, хто отримував комбіноване лікування, 18% опитаних та 33% людей, яких можна було адекватно оцінити, мали об'єктивну відповідь на лікування. Загалом поєднання інгібітора контрольної точки та опромінення призвело до контролю захворюваності у 31% людей.З тих, хто досяг контролю, загальна виживаність становила 20,4 місяця порівняно з 3,5 місяцями у контрольній групі.
Імунні клітини аналізували як у тих, хто не реагував, так і у тих, хто реагував (у яких радіація викликала реакцію на Єрвой), щоб допомогти визначити механізм, який призвів до абскопальної реакції. Сучасні біомаркери, що використовуються для прогнозування відповіді на інгібітори контрольних точок - експресія PD-L1 та мутаційне навантаження на пухлину - не передбачають, чи реагуватиме людина.
Натомість індукція інтерферону-бета та збільшення та зменшення окремих клонів рецепторів Т-клітин передбачали відповідь, припускаючи, що випромінювання може бути імуногенним (призводить до імунної відповіді на пухлину в інших регіонах).
Обмеження та побічні ефекти
В даний час абсопальна реакція відзначається лише у невеликого відсотка людей, які отримують комбінацію інгібіторів контрольних пунктів та променевої терапії, і залишається багато питань. Деякі з цих невідомих включають:
- Оптимальна доза, фракціонування та тривалість опромінення (на сьогодні дослідження на моделях тварин були суперечливими)
- Оптимальний розмір поля випромінювання (менший розмір поля може бути кращим, оскільки Т-клітини чутливі до випромінювання)
- Час опромінення щодо імунотерапії до, під час або після. (У дослідженні з метастатичною меланомою використання препарату Ервой одночасно з опроміненням було ефективним, але інші дослідження показують, що кращі терміни можуть бути кращими, і це також може відрізнятися залежно від конкретного препарату імунотерапії.)
- Чи випромінювання деяких регіонів (наприклад, мозку проти печінки), швидше за все, призведе до абскопальної реакції, ніж інші
Триває багато клінічних випробувань (значно більше ста), які хочуть відповісти на деякі з цих питань. Крім того, дослідження вивчають мікросередовище пухлини в надії на подальше розуміння біології, яка лежить в основі абскопальної реакції, щоб збільшити шанси на її виникнення.
Побічні ефекти
Важливо дивитися не тільки на ефективність лікування, але на частоту побічних ефектів та побічних реакцій при поєднанні опромінення з імунотерапією метастатичного раку. Як і у будь-якого лікування, можливі побічні ефекти променевої терапії.
До цього часу в дослідженнях поєднання лікарських засобів для опромінення та імунотерапії зазвичай добре переноситься, токсичність подібна до тієї, що спостерігається лише на імунотерапевтичних препаратах.
Роль у лікуванні раку сьогодні
В даний час ведуться суперечки щодо того, чи слід коли-небудь застосовувати променеву терапію в першу чергу з надією викликати абскопальний ефект, і більшість лікарів вважають, що випромінювання в поєднанні з імунотерапевтичними препаратами має бути призначене для тих, хто може отримати вигоду від опромінення.
Це особливо вірно, оскільки існує багато запитань без відповіді. Однак щастя полягає в тому, що дослідження абскопального ефекту розширюються одночасно з вивченням переваг лікування олігометастазів, і чи може лікування окремих метастазів із твердої пухлини в іншу область покращити результати.
Майбутнє: дослідження та потенційний вплив
Багато чого можна дізнатись про використання ефекту Абскопала, і ранні дослідження дають надію на додаткове використання цього явища в майбутньому.
Оскільки поєднання опромінення та імунотерапії може по суті працювати як вакцина (навчаючи нашу імунну систему розпізнавати ракові клітини, «бачачи» ракові клітини, вбиті радіацією), ефект може бути корисним у створенні протипухлинних вакцин у майбутньому. Існує навіть надія, що підвищення протиракового імунітету таким чином може колись зіграти роль не тільки при метастатичних ракових захворюваннях, але також і на ранніх стадіях раку до прогресування та метастазів.
Оцінка абскопального ефекту та ролі мікросередовища пухлини також допомагає дослідникам краще зрозуміти основну біологію росту та прогресування раку, і в майбутньому може призвести до подальшої терапії.
Слово з дуже добре
Багато чого можна дізнатись про абскопальний ефект при поєднанні місцевих ефектів, таких як променева терапія з імунотерапевтичними препаратами, включаючи механізм, за допомогою якого це іноді відбувається. Сподіваємось, подальші дослідження приведуть до способів збільшити ймовірність ефекту Абскопала у більшої кількості людей. Оскільки метастази раку відповідають за 90% випадків смерті від раку, дослідження, які спеціально розглядають метастази, мають вирішальне значення для зменшення смертності від раку.
