dlerick / Getty Images
Коли вони були вперше представлені в 2015 році, новий клас антихолестеринових препаратів - інгібітори PCSK9 - створив багато галасу в пресі та навіть у кардіологічному співтоваристві.Перші схвалені FDA інгібітори PCSK9 - Репата (еволюкумаб) і Пралюент (алірокумаб) - продемонстрували надзвичайну ефективність у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ („поганий” холестерин), і багато експертів з оптимізмом вважали, що ці препарати стануть чудовою альтернативою для людей, які зазнали труднощів з прийомом статитів або воліли б їх не приймати.
З тих пір (як це часто буває з новими, широко рекламованими препаратами) цей початковий ентузіазм був загальмований досвідом, і клініцисти виробили більш реалістичні очікування щодо інгібіторів PCSK9.
Зараз два великі клінічні випробування показали остаточні переваги як для Repatha (еволокумаб), так і для Praluent (алірокумаб) у зменшенні основних серцево-судинних подій. У відповідь на проблеми із цінами виробники ліків також знизили ціни на ці ліки та розширили програми знижок, зробивши їх більш доступними.
Як працюють інгібітори PCSK9?
Інгібітори PCSK9 - це моноклональні антитіла, які зв'язуються з ферментом, що регулює холестерин, який називається пропротеїн конвертаза субтилізин / кексин 9 "(PCSK9). Порушуючи фермент PCSK9, цей клас препаратів може значно знизити рівень холестерину ЛПНЩ у крові. Він працює як це:
Поверхня клітин печінки містить рецептори ЛПНЩ, які зв’язують циркулюючі частинки ЛПНЩ (які містять холестерин ЛПНЩ) і виводять їх із крові. Потім як частинки LDL, так і рецептори LDL переміщуються в клітини печінки, де частинки LDL розпадаються. Потім рецептори ЛПНЩ повертаються на поверхню клітин печінки, де вони можуть «захопити» більше частинок ЛПНЩ.
PCSK9 є регуляторним білком, який також зв'язується з рецепторами ЛПНЩ у клітинах печінки. Рецептори LDL, зв’язані PCSK9, не переробляються назад на поверхню клітини, а натомість розщеплюються всередині клітини.
Отже, PCSK9 обмежує здатність печінки виводити холестерин ЛПНЩ з крові. Інгібуючи PCSK9, ці нові препарати ефективно покращують здатність печінки виводити холестерин ЛПНЩ із кровообігу та знижують рівень ЛПНЩ у крові.
Коли інгібітор PCSK9 додають до терапії високими дозами статинів, рівень холестерину ЛПНЩ зазвичай знижується нижче 50 мг / дл, а часто до 25 мг / дл або менше.
Інгібітори PCSK9
Коли на початку 2000-х років був виявлений регуляторний білок PCSK9, вчені відразу визнали, що інгібування цього білка має призвести до істотного зниження рівня холестерину ЛПНЩ. Лікарські компанії негайно розпочали змагання за розробку інгібіторів PCSK9.
Вражає те, що ці цілеспрямовані зусилля так швидко призвели до розробки та затвердження ефективних інгібіторів PCSK9. Обидва доступні препарати - Repatha, розроблений Amgen, та Praluent, розроблений Sanofi та Regeneron - є моноклональними антитілами. Перевага моноклонального антитіла полягає в тому, що воно призначене для впливу лише на цільовий білок (у цьому випадку PCSK9) і, теоретично, принаймні ніде більше.
Обидва доступні препарати слід вводити підшкірним введенням (наприклад, інсулінотерапія) і вводити один або два рази на місяць.
Клінічні випробування з інгібіторами PCSK9
Ранні клінічні випробування проводились з еволюкумабом (випробування OSLER) та алірокумабом (випробування ODYSSEY), призначені для оцінки безпеки та переносимості цих нових препаратів.
У цих випробуваннях понад 4500 пацієнтів, рівень холестерину яких виявився важким для лікування, отримували той чи інший із цих препаратів. Пацієнтів рандомізували для отримання або інгібітора PCSK9 разом із препаратом статину, або лише препарату статину. Зауважте, щожоден пацієнт не лікувався лише інгібітором PCSK9. Усі учасники дослідження отримували статини.
Результати у всіх цих дослідженнях були подібними - рівень холестерину ЛПНЩ був знижений у пацієнтів, які отримували інгібітор PCSK9, приблизно на 60% порівняно з контрольними групами, які отримували лише статин. Ці ранні дослідження не були спеціально розроблені для вимірювання поліпшення серцево-судинних результатів, однак спостережувані результати у людей, рандомізованих для прийому інгібітора PCSK9, виглядали багатообіцяючими.
Наприкінці 2016 року дослідження GLAGOV показало, що у 968 людей з ішемічною хворобою серця (ІХС), які були рандомізовані на лікування еволокумабом та статином або лише статином, ті, хто отримував еволокумаб, зазнали (в середньому) зменшення обсягу на 1% їх атеросклеротичних бляшок - цілком сприятливий результат.
Перше велике дослідження, призначене для оцінки клінічних результатів на інгібіторі PCSK9, дослідження FOURIER, було опубліковане на початку 2017 р. У цьому великому дослідженні взяли участь понад 27 000 людей з ІХС та знову рандомізували їх на отримання еволокумабу та статину проти статину. Через середній час спостереження 22 місяці клінічні результати у групі еволокумабу значно покращились із статистичної точки зору, хоча і лише в помірній мірі. Зокрема, ризик серцевого нападу знизився на 1,5%, ризик інвазивної медичної терапії також на 1,5% та ризик інсульту на 0,4%. Частота смерті суттєво не зменшилась. Хоча цілком ймовірно, що величина клінічної користі покращиться із збільшенням часу спостереження, підтвердження того, що це так, займе ще кілька років.
У листопаді 2018 року були оприлюднені результати досліджень ODYSSEY-OUTCOMES щодо алірокумабу: врешті-решт дослідники виявили, що ризик повторних серцево-судинних подій був меншим серед тих, хто отримував алірокумаб, ніж серед тих, хто отримував плацебо.
Побічні ефекти з інгібіторами PCSK9
У клінічних дослідженнях з інгібіторами PCSK9 у більшості пацієнтів були принаймні деякі побічні ефекти - переважно шкірні реакції у місці ін'єкції, але побічні реакції включали також біль у м'язах (подібний до м'язових побічних ефектів статинів) та нейрокогнітивні проблеми (зокрема, амнезію та порушення пам’яті). У початкових дослідженнях цей останній побічний ефект спостерігався приблизно у 1 відсотка пацієнтів, рандомізованих на інгібітор PCSK9.
Частота когнітивних проблем, хоча і низька, підняла деякі попереджувальні сигнали. У піддослідженні дослідження FOURIER не було виявлено суттєвих відмінностей у когнітивній функції між людьми, які отримували еволокумаб плюс статин, порівняно з людьми, які отримували лише статини. Однак залишається питання, чи може підвищення рівня холестерину до дуже низького рівня протягом тривалого періоду часу збільшувати ризик зниження когнітивних функцій незалежно від того, які препарати для цього використовуються. Знову ж таки, для кращого вирішення цього важливого питання необхідні довгострокові спостереження.
Інгібітори PCSK9 у перспективі
Інгібітори PCSK9 дійсно можуть виявитись серйозним проривом у лікуванні холестерину та зменшенні серцево-судинного ризику. Однак, незважаючи на весь ентузіазм, який висловлюють багато кардіологів, наразі нам слід тримати справи в належній перспективі.
По-перше, хоча результати серцево-судинної системи з цими новими препаратами, здається, значно покращуються (у відносно короткотермінових дослідженнях), масштаби поліпшення на сьогоднішній день не дуже великі. Довготривале спостереження буде необхідним, щоб по-справжньому зрозуміти, наскільки корисними є ці ліки - і, зокрема, чи забезпечать вони врешті-решт довгострокову користь від смертності.
По-друге, як і всі сучасні «дизайнерські препарати» (препарати, розроблені спеціально для конкретної молекулярної мішені), інгібітори PCSK9 все ще є дорогими. Їх використання, принаймні в перші роки, майже напевно буде обмежене людьми, які мають дуже високий ризик і ризик яких не можна істотно знизити за допомогою статинів - наприклад, людям із сімейною гіперхолестеринемією.
По-третє, в той час як про ці препарати говорять як про заміну терапії статинами, ми повинні ретельно відзначити, що на сьогоднішній день клінічні випробування використовували їхна додаток достатини, а не замість статинів. Отже, насправді ми не маємо клінічних даних, які могли б сказати нам, чи можуть вони виявитись життєздатними замінниками статину.
По-четверте, хоча на сьогодні профіль безпеки препаратів PCSK9 виглядає багатообіцяючим, питання залишаються відкритими; зокрема, щодо того, чи може досягнення холестерину до наднизьких рівнів протягом тривалого періоду виявитися принаймні частково контрпродуктивним, особливо щодо когнітивних функцій.
Слово з дуже добре
Інгібітори PCSK9 - це новий клас препаратів, що знижують рівень холестерину, які дуже ефективні у зниженні рівня холестерину, принаймні у поєднанні із препаратом статину. Вони виявились досить корисними для людей з важким для лікування холестерином, і за останніми клінічними випробуваннями вже немає сумнівів щодо того, наскільки і наскільки вони покращують клінічні результати.
.jpg)
