Різниця між спадковою (зародковою лінією) та набутою (соматичною) генною мутацією раку може призвести до великої плутанини. Це особливо вірно, якщо ви одночасно чуєте про генетичне тестування на генетичну схильність до раку, а також про генетичне тестування на мутації, які можуть бути вилікувані при вже наявному раку.
janiecbros / Getty ImagesСоматичні мутації - це ті мутації, які набуваються в процесі утворення раку і відсутні при народженні. Вони не можуть передаватися дітям і є лише в клітинах, уражених раком. Зараз доступні цілеспрямовані методи лікування багатьох генних мутацій, виявлених у пухлинах, які часто можуть контролювати ріст раку (принаймні протягом певного періоду).
Натомість мутації зародкових ліній успадковуються від матері або батька і збільшують шанс у людини розвинути рак. Тим не менш, між ними існує перекриття, що додає додаткової плутанини. Ми розглянемо, що саме таке генна мутація, характеристики спадкових та набутих мутацій, і наведемо приклади, які вам можуть бути знайомі.
Генні мутації та рак
Генні мутації важливі для розвитку раку, оскільки він єнакопиченнямутацій (пошкодження ДНК), що призводить до утворення раку. Гени - це сегменти ДНК, і ці сегменти, в свою чергу, є принципом виробництва білків.
Не всі генні мутації підвищують ризик розвитку раку, але саме мутації в генах, відповідальних за ріст клітин (мутації драйверів), можуть призвести до розвитку захворювання. Деякі мутації шкідливі, деякі не викликають змін, а деякі насправді корисні.
Гени можуть бути пошкоджені різними способами. Основи, що складають хребет ДНК (аденін, гуанін, цитозин та тимін), є кодом, який інтерпретується. Кожні три основи пов'язані з певною амінокислотою. Білки, в свою чергу, утворюються ланцюгами амінокислот.
Спрощено, мутації можуть включати заміщення, видалення, додавання або перестановку пар основ. У деяких випадках частини двох хромосом можуть мінятися місцями (транслокація).
Типи генних мутацій та рак
Існує два основних типи генів, які беруть участь у розвитку раку:
Онкогени: Протонкогени - це гени, які зазвичай присутні в організмі і кодують ріст клітин, причому більшість з цих генів є "активними" в основному під час розвитку. При мутації протоонкогени перетворюються на онкогени - гени, кодуючі білки, що сприяють росту клітин у подальшому житті, коли вони зазвичай перебувають у стані спокою. Прикладом онкогену є ген HER2, який присутній у значно збільшеній кількості приблизно у 25% пухлин раку молочної залози, а також деяких пухлин раку легенів.
Гени, що пригнічують пухлину: Гени, що пригнічують пухлину, кодують білки, які, по суті, мають протиракову дію. Коли гени пошкоджені (див. Нижче), ці білки можуть або відновити пошкодження, або призвести до загибелі пошкодженої клітини (так що вона не може продовжувати рости і перетворюватися на злоякісну пухлину). Не у всіх, хто зазнає дії канцерогенних речовин, розвинеться рак, і наявність генів супресорів пухлини є частиною причини, чому це так. Приклади генів супресорів пухлини включають гени BRCA та ген p53.
Зазвичай (але не завжди) поєднання мутацій онкогенів і генів супресорів пухлини призводить до розвитку раку.
Як відбуваються мутації генів
Гени та хромосоми можуть пошкоджуватися різними способами. Вони можуть бути пошкоджені безпосередньо, наприклад, випромінюванням, або побічно. Речовини, які можуть спричинити ці мутації, називаються канцерогенами.
Хоча канцерогени можуть викликати мутації, які починають процес утворення (індукції) раку, інші речовини, які самі по собі не є канцерогенними, можуть призвести до прогресування (промотори). Прикладом є роль нікотину в раку. Нікотин сам по собі не є індуктором раку, але може сприяти розвитку раку після впливу інших канцерогенів.
Мутації також часто трапляються через нормальний ріст і метаболізм організму. Щоразу, коли клітина ділиться, існує ймовірність помилки.
Епігенетика
Існують також неструктурні зміни, які виявляються важливими при раку. Область епігенетики розглядає зміни в експресії генів, які не пов’язані зі структурними змінами (наприклад, метилювання ДНК, модифікація гістону та інтерференція РНК). У цьому випадку "літери", що складають код, що інтерпретується, залишаються незмінними, але ген може бути по суті ввімкнений або вимкнений. Обнадійливий момент, який піднявся в результаті цих досліджень, полягає в тому, що епігенетичні зміни (на відміну від структурних змін) в ДНК іноді можуть бути оборотними.
У міру розвитку науки про геноміку раку, швидше за все, ми дізнаємося набагато більше про конкретні канцерогени, які призводять до раку. Вже було виявлено, що в деяких випадках «генетичний підпис» пухлини підозрює певний фактор ризику. Наприклад, певні мутації частіше зустрічаються у людей, які палять, у яких розвивається рак легенів, тоді як інші мутації часто спостерігаються у тих, хто ніколи не палить, у яких розвивається ця хвороба.
Соматичні (набуті) мутації генів у раку
Соматичні генні мутації - це ті, які набуваються після народження (або принаймні після зачаття, оскільки деякі можуть виникати під час розвитку плода в матці). Вони присутні лише в клітинах, які перетворюються на злоякісну пухлину, і не у всіх тканинах тіла. Соматичні мутації, які виникають на початку розвитку, можуть впливати на більшу кількість клітин (мозаїцизм).
Соматичні мутації часто називають мутаціями драйверів, оскільки вони зумовлюють ріст раку. В останні роки було розроблено ряд ліків, спрямованих на ці мутації, щоб контролювати ріст раку. Коли виявляється соматична мутація, для якої розроблена цілеспрямована терапія, її позначають якдіятимутація. Галузь медицини, відома як точна медицина, є результатом таких препаратів, які призначені для специфічних мутацій генів у ракових клітинах.
Ви можете почути термін "геномні зміни", говорячи про ці методи лікування, оскільки не всі зміни є мутаціями як такі. Наприклад, деякі генетичні зміни складаються з перестановок тощо.
Кілька прикладів геномних змін при раку включають:
- Мутації EGFR, перебудови ALK, перебудови ROS1, MET та RET при раку легені
- Мутації BRAF при меланомі (також зустрічаються при деяких видах раку легенів)
- Цільова терапія HER2 при раку молочної залози
- Інгібітори mTOR при раку нирок
Зародкові (спадкові) мутації генів у раку
Мутації зародкових ліній - це ті, які успадковуються від матері або батька і є на момент зачаття. Термін "зародкова лінія" обумовлений мутаціями, присутніми в яйцях і спермі, які називаються "статевими клітинами". Ці мутації є у всіх клітинах тіла і зберігаються протягом усього життя.
Іноді мутація виникає під час зачаття (спорадичні мутації), така що вона не успадковується від матері або батька, а може передаватися нащадкам.
Мутації зародкових ліній можуть бути автосомно-домінантними (якщо батько має мутацію, існує 50-50 шансів, що дитина успадкує мутацію) або аутосомно-рецесивними (в середньому кожна четверта дитина успадкує мутацію).
Мутації зародкових ліній також відрізняються за своєю "пенетрантністю". Пенетрантність гена відноситься до частки людей, які носять певний варіант гена, який буде виражати "ознаку". Не у всіх, хто несе мутацію BRCA або одну з інших генних мутацій, що підвищують ризик раку молочної залози, розвивається рак молочної залози через "неповну пенетрантність".
На додаток до відмінностей у пенетрантності зі специфічною генною мутацією, існує також різниця у пенетрантності між генними мутаціями, що підвищує ризик раку. При деяких мутаціях ризик раку може становити 80%, тоді як при інших ризик може бути незначно збільшений.
Високу та низьку пенетрантність легше зрозуміти, якщо подумати про функцію гена. Ген, як правило, кодує певний білок. Білок, що виникає в результаті ненормального "рецепту", може бути лише трохи менш ефективним у виконанні своєї роботи, або може бути зовсім нездатним виконувати свою роботу.
Специфічний тип генної мутації, такий як мутація BRCA2, може підвищити ризик ряду різних видів раку (насправді існує багато способів мутації гена BRCA2).
Коли рак розвивається внаслідок мутацій зародкової лінії, їх вважають спадковим раком, а мутації зародкових ліній відповідають за 5% до 20% раку.
Термін "сімейний рак" може використовуватися, коли у людини є відома генетична мутація, яка підвищує ризик, або коли підозра на мутацію чи інші зміни ґрунтується на групуванні раку в сім'ї, але поточне тестування не може ідентифікувати мутацію. Наука, що оточує генетику раку, швидко розширюється, але багато в чому ще в зародковому стані. Цілком імовірно, що наше розуміння спадкового / сімейного раку значно зросте найближчим часом.
Дослідження асоціацій, що стосуються всього геному (GWAS), також можуть бути показовими. У деяких випадках підвищений ризик може бути поєднанням генів, включаючи гени, які присутні у значній частині населення. GWAS розглядають весь геном людей з ознакою (наприклад, рак) і порівнюють це з людьми без ознак (наприклад, рак), щоб виявити відмінності в ДНК (однонуклеотидні поліморфізми). Ці дослідження вже виявили, що стан, який раніше вважався в основному екологічним (вікова дегенерація жовтої плями), насправді має дуже сильний генетичний компонент.
Перекриття та плутанина
Між спадковими та набутими мутаціями може бути перекриття, і це може призвести до значної плутанини.
Конкретні мутації можуть бути соматичними або зародковими
Деякі генні мутації можуть бути як спадковими, так і набутими. Наприклад, більшість мутацій гена р53 є соматичними або розвиваються в дорослому віці. Значно рідше мутації p53 можуть передаватися у спадок і спричиняти синдром, відомий як синдром Li-Fraumeni.
Не всі цільові мутації є соматичними (придбані)
Мутації EGFR при раку легенів - це, як правило, соматичні мутації, набуті в процесі розвитку раку. У деяких людей, які отримують лікування інгібіторами EGFR, виникає мутація стійкості, відома як T 790M. Ця "вторинна" мутація дозволяє раковим клітинам обійти заблокований шлях і знову рости.
Коли мутації T 790M виявляються у людей, які не отримували лікування інгібіторами EGFR, однак, вони можуть представляти мутації зародкової лінії, а люди, які мають мутації T 790M зародкової лінії і ніколи не курили, частіше хворіють на рак легенів, ніж у тих без мутації, які курили.
Вплив мутацій зародкових ліній на лікування
Навіть коли в пухлині присутні соматичні мутації, наявність зародкових мутацій може вплинути на лікування. Наприклад, деякі методи лікування (інгібітори PARP) можуть мати відносно невелике застосування серед людей із метастатичним раком загалом, але можуть бути ефективними у тих, хто має мутації BRCA.
Взаємодія спадкових та соматичних генних мутацій
Додаючи додаткової плутанини, вважається, що спадкові та соматичні мутації генів можуть взаємодіяти у розвитку раку (канцерогенез), а також у прогресуванні.
Генетичне тестування проти геномного тестування на рак молочної залози
Генетичне тестування на тлі раку молочної залози викликало особливу заплутаність, і зараз його іноді називають або генетичним тестуванням (при пошуку спадкових мутацій), або геномним тестуванням (при пошуку набутих мутацій, таких як визначення наявності певних мутацій у пухлина молочної залози, що збільшує ризик рецидивів, і тому рекомендує проводити хіміотерапію).
Слово з дуже добре
Дізнатися про відмінності між спадковою та набутою генною мутацією заплутано, але дуже важливо. Якщо у вас є кохана людина, якій сказали, що вона має мутацію гена пухлини, ви можете злякатися, що ви також можете потрапити в групу ризику. Корисно знати, що більшість із цих мутацій не є спадковими і тому не підвищують ризик. З іншого боку, усвідомлення мутацій зародкової лінії дозволяє людям пройти генетичне тестування, коли це доречно. У деяких випадках тоді можна вжити заходів для зменшення ризику. Людей, які мають мутацію зародкової лінії та сподіваються зменшити ризик розвитку раку, зараз називають превікторами (які пережили схильність до PRE до раку).
.jpg)
-and-asthma.jpg)
