Вітракві (ларотректиніб) - це протираковий препарат, який отримав прискорене схвалення Адміністрації з харчових продуктів та медикаментів (FDA) для застосування при розвинутих солідних пухлинах у дітей або дорослих із злитими білками NTRK. Встановлено, що для багатьох він має високий рівень відповіді та довготривалі переваги. На відміну від багатьох протиракових препаратів, призначених для використання з певними типами раку, Vitrakvi може працювати на багатьох різних типах.
SDI Productions / Getty Images
Приблизно 1 відсоток солідних пухлин (але до 60 відсотків деяких пухлин у дітей) містить генетичні зміни, відомі як злиття гена нейтрофної рецепторної кінази (NTRK). Ларотректиніб - це селективний інгібітор кінази рецептора тропоміозину (TRK), який блокує дію злитих білків NTRK, що призводить до неконтрольованої сигналізації TRK та росту пухлини. На додаток до переваг, побічні ефекти часто помірні порівняно з багатьма іншими методами лікування раку.
Використовує
Вітракві показаний дорослим та дітям, які мають злиття гена NTRK без відомої мутації набутої резистентності, які мають або метастатичний рак, або локально запущений рак (для якого хірургічне втручання буде спотвореним) і для яких не існує задовільних альтернативних методів лікування (або якщо рак прогресував після цих методів лікування).
Діагностика злиття генів може бути проведена на основі послідовності наступного покоління (див. Нижче). Саме цей специфічний генетичний «відбиток пальця» визначає, хто може реагувати на препарат, що робить Vitrakvi цілеспрямованою терапією раку.
Види раку
Хоча в середньому 1 відсоток солідних пухлин містить злиті білки NTRK, частота злиття гена може становити до 60 і більше відсотків у деяких рідкісних типах пухлин, таких як дитяча фібросаркома та пухлини слинних залоз. Хоча один відсоток може здатися невеликою кількістю, ген злиття був знайдений у дуже широкому діапазоні типів пухлин, які представляють велику кількість людей.
У дослідженнях, що призвели до схвалення, типи раку, які лікувались (і скільки разів їх лікували) ларотректинібом, включали безліч різних пухлин.
Як воно використовується?
Вітракві дають двічі на день у вигляді капсул або у вигляді перорального розчину. Доза для дорослих становить 100 мг двічі на день, і це продовжується, поки пухлина не прогресує або побічні ефекти не обмежують лікування.
Дослідження
Vitrakvi було затверджено в результаті трьох клінічних випробувань на дорослих та дітей, які продемонстрували помітну ефективність.
Одне дослідження, опубліковане вThe New England Journal of Medicineрозглядали 55 дорослих та дітей у віці від 4 місяців до 76 років. У цьому дослідженні рівень відповіді становив 75 відсотків (за результатами незалежного огляду рентгенології) та 80 відсотків за даними дослідника відповідей. Поки невідомо, як довго триватиме відповідь, оскільки медіана тривалості відповіді (кількість часу, після якого 50 відсотків ракових захворювань прогресувало б і 50 відсотків все ще контролювалось) не була б досягнута на 8,3 місяці спостереження.
Ступінь відповіді варіювалась: 13 відсотків повних відповідей, 62 відсотки часткових відповідей та 9 відсотків зі стабільною хворобою. Більше половини людей залишалися без прогресування через рік.
Коли лікарський засіб було вперше розпочато, медіана часу до виявлення відповіді становила 1,8 місяця.
Незважаючи на те, що подібні відповіді для деяких можуть не здатися важливими, важливо зазначити, чим це відрізняється від традиційних методів лікування, таких як хіміотерапія. З хіміотерапією більшості людей знадобиться близько 6 місяців, щоб прогресувати у випадках запущеного раку.
Педіатричне дослідження
Ще одне дослідження, опубліковане вЛанцетна онкологіявивчив ефективність ларотректинібу у немовлят, дітей та підлітків у віці від 1 місяця до 21 року та виявив 90-відсотковий рівень відповіді у дітей, які мали пухлини з геном злиття.
Це було надзвичайно, оскільки всі ці діти мали метастатичну або локально поширену солідну пухлину або пухлини головного / спинного мозку, які або прогресували, і рецидивували, або взагалі не реагували на наявні в даний час методи лікування.
Діти, які отримували лікування, але не мали гена злиття, не мали об’єктивної відповіді.
У той час як у більшості досліджуваних людей були метастатичні пухлини, у двох дітей була неметастатична, але локально розвинена інфантильна фібросаркома, при якій звичайна терапія призвела б до втрати кінцівки. Пухлини у цих дітей зменшились настільки, що їм вдалося зробити операцію, що щадить кінцівки, з цілющими намірами і залишалася вільною від раку через 6 місяців спостереження.
Проводиться кілька клінічних випробувань, що проводяться за підтримки Національного інституту раку, з метою подальшого вивчення препарату та його впливу на різні типи та стадії раку.
Як мутують гени
Цільова терапія - це ліки, націлені на певні шляхи або рецептори, які рак використовує для зростання. Ці терапії відрізняються від хіміотерапевтичних препаратів (препаратів, призначених для усунення будь-яких швидко ділиться клітин) тим, що вони конкретно націлені на рак. З цієї причини цілеспрямована терапія часто має менше побічних ефектів, ніж хіміотерапія.
Гени
Наша ДНК складається з хромосом, і на цих хромосомах знаходяться тисячі генів. Гени можна сприймати як "код", який використовується для створення всього: від кольору очей до білків, що беруть участь у зростанні клітин.
Мутації
При мутаціях різні "літери" можуть бути вставлені, видалені або переставлені таким чином, щоб у цьому коді було написано неправильне повідомлення про створення білка. У генах злиття частина одного гена зливається з іншим геном. Існує два типи цих генетичних змін, пов’язаних з раком, включаючи:
- успадковані або зародкові мутації, які є ненормальними генами, з якими людина народжується. Деякі з них можуть схилити когось до розвитку раку. (Прикладом є мутації гена BRCA, пов’язані з раком молочної залози.)
- набуті або соматичні мутації, які представляють собою зміни, що відбуваються після народження внаслідок реакції на канцерогени навколишнього середовища або просто внаслідок нормальних обмінних процесів клітин. Коли в генах відбуваються генетичні зміни, що кодують білки, які контролюють ріст ракових клітин (мутації драйверів), рак може розвинутися.
Гени раку
Мутації двох типів генів можуть призвести до розвитку раку (і часто присутні генетичні зміни в обох).
Два типи генів, які призводять до раку
- Гени, що пригнічують пухлину
- Онкогени
Гени, що пригнічують пухлину, кодують білки, які відновлюють пошкоджену ДНК в клітинах або усувають клітину, якщо її не вдається відновити. Якщо їх не відремонтувати, ці клітини можуть перетворитися на ракові клітини. Гени, що пригнічують пухлину, часто є аутосомно-рецесивними, що означає, що обидві копії мутують або змінюють, щоб виник ризик раку. Гени BRCA є прикладами генів супресорів пухлини.
Онкогени часто є аутосомно-домінантними і беруть участь у зростанні та поділі клітин. Коли ці гени ненормальні, їх можна візуалізувати як керуючі білки, щоб натиснути на прискорювач автомобіля (утримуючи клітину, що ділиться), ніколи не зупиняючись.
Режим дії
У той час як багато цільових методів лікування націлено на специфічні мутації ракових клітин (які згодом кодують аномальні білки), Vitrakvi націлений на білки, що виникають в результаті злиття генів нейротрофічних рецепторів тирозинкінази (NTRK).
Кінази рецепторів тропоміозину (ТРК) - це група сигнальних білків, які беруть участь у зростанні клітин. Коли гени, що утворюють ці білки, аномально злиті з іншим геном, ген може бути «включений», що призводить до сигналів, що призводять до зростання раку.
Ларотректиніб може інгібувати ці ненормальні сигнали, так що рак більше не росте. На даний момент ларотректиніб є єдиним селективним інгібітором TRK, який вивчається.
Прецизійна медицина
Такі препарати, як Вітракві (ларотректиніб), є важливим компонентом того, що називається прецизійною медициною. Прецизійна медицина - це підхід, який розглядає конкретну інформацію про пухлину людини (наприклад, генетичні зміни, про які йшлося вище) для діагностики та лікування раку. Це на відміну від «універсального» підходу до лікування раку, що базується лише на типі клітини.
Кількість хворих на рак, які можуть отримати користь від прецизійної медицини, різниться залежно від типу пухлини, але, за підрахунками, усі комбіновані препарати прецизійної медицини (включаючи ларотректиніб) в даний час можуть працювати приблизно від 40 до 50 відсотків людей загалом.
Варіанти лікування прецизійними ліками зазвичай оцінюються на основі типу пухлини, але зараз це змінюється. Кейтруда (пембролізумаб) був першим прецизійним медикаментозним лікуванням, яке застосовувалось у різних типів раку, а зараз ларотректиніб - другим.
Молекулярне профілювання
Для того, щоб дізнатись, чи може хтось із хворих на рак отримати користь від прецизійної медицини, важливо знати не лише про тип чи підвид раку, але про основні молекулярні та генетичні зміни, які присутні.Наприклад, молекулярне тестування (генопрофілювання) раку легенів зараз рекомендується для більшості людей, яким діагностовано це захворювання (кожному, хто має недрібноклітинний рак легенів).
Послідовність наступного покоління
Хоча тести на специфічні мутації генів можуть проводитись для конкретних видів раку, виявлення генетичних змін пухлин, таких як злитий ген NTRK, вимагає послідовності наступного покоління. Це тестування є набагато більш комплексним і розглядає мутації, ампліфікацію генів та злиття (наприклад, злиття TRK), на які можуть бути націлені сучасні препарати.
Злитий ген NTRK був знайдений у 1980-х роках, проте лише за наявності послідовності наступного покоління вчені змогли перевірити наявність цього гена у різних видів раку.
Такі зміни, як ген злиття NTRK, називають "агностиком пухлини", що означає, що вони можуть бути виявлені при багатьох різних типах раку.
Побічні ефекти
Побічні ефекти лікування раку добре відомі багатьом, особливо пов’язані з хіміотерапією. На щастя, побічних ефектів, пов’язаних з ларотректинібом, було порівняно мало і були незначними. Побічні ефекти оцінюються за шкалою від 1 до 5, причому 5 є найгіршими. У ході досліджень у 93 відсотків пацієнтів були побічні ефекти, класифіковані як ступінь 1 або 2, у 5 відсотків - симптоми 3 ступеня, а ефектів 4 або 5 ступеня не відзначено.
Ще більшим значенням є те, що жодній людині не потрібно було припинити прийом наркотиків через побічні ефекти, і лише 13 відсотків вимагали зменшення дози з цієї причини. Навіть коли для цих людей дозу зменшували, препарат був не менш ефективним.
Найпоширеніші побічні ефекти включали:
- Анемія (від 17 до 22 відсотків)
- Підвищення функції печінки (від 22 до 44 відсотків)
- Збільшення ваги (4 відсотки)
- Знижений рівень лейкоцитів (21 відсоток)
У деяких пацієнтів виявлено, що екстремальна нудота та зменшення фракції викиду є додатковими побічними ефектами, що спостерігалися протягом 28 днів після випробування.
Набутий опір
Резистентність є причиною того, чому більшість видів раку прогресує під час лікування, такого як цілеспрямована терапія, і 11 відсотків досліджуваних людей розвинули стійкість, що веде до прогресування захворювання.
Вважається, що резистентність найчастіше обумовлена набутими мутаціями, які змінюють NTRK, і, сподіваємось, (як ми вже бачили у ряді інших цілеспрямованих методів лікування), препарати другого та третього покоління цієї категорії будуть розроблені для тих, хто стикається з резистентністю.
Вартість
Вартість ларотректинібу, як і нещодавно затверджених препаратів проти раку, значна. Важко поставити ціну на цей препарат, тим більше, що жоден інший сучасний препарат, подібний до нього, не доступний.
Важливо проконсультуватися зі своїм медичним працівником, щоб дізнатись, яке лікування покриває ваша страховка.
Слово з дуже добре
Вітракві (ларотректиніб) унікальний тим, що може працювати при багатьох різних типах раку для задоволення потреб різноманітного населення. Здається, це також забезпечує невидиму раніше ефективність деяких рідкісних типів пухлин, таких як фібросаркома немовлят.
Прецизійна медицина дозволяє лікарям лікувати рак на основі молекулярних відмінностей пухлин, а не лише клітин, побачених під мікроскопом. Нарешті, для тих, хто розчарований, скільки часу потрібно на дослідження та розробку нових протиракових препаратів, ларотректиніб є прототипом препарату, який швидко дійшов до тих, хто може отримати користь завдяки проривному призначенню та прискореному затвердженню.
Що таке точна медицина?
