Що таке гіпертермія для лікування раку?

Гіпертермія як лікування раку (також його називають тепловою терапією) означає використання високих температур для лікування захворювання. Він може застосовуватися окремо або в поєднанні з хіміотерапією, імунотерапією, променевою терапією або іншими методами лікування, а також може бути доставлений місцево, регіонально або всьому тілу, залежно від типу та стадії раку, що лікується.

Незважаючи на значні докази його ефективності, його доступність часто обмежується великими онкологічними центрами і найчастіше використовується в умовах клінічного випробування.

iStock / Meletios Verras / Getty Images

Історія

Гіпертермія не є новим методом лікування раку. Лікування раку за допомогою тепла (припікання) зафіксовано ще до 5000 р. До н. Е., І Гіппократ стверджував, що здатність лікувати рак за допомогою тепла є тим, що відрізняє виліковний від невиліковного раку.

Століття тому лікарі були знайомі з явищем, коли рак ракував або іноді повністю зникав. Це поліпшення, а іноді і повне зникнення пухлини часто спостерігалося після інфекції, що супроводжується високою температурою (часто бешихою), або після ін’єкцій вбитих культур стрептококів або різновидів паличок. Однак після введення антибіотиків ця спонтанна ремісія раку спостерігалася лише рідко.

Використовує

Гіпертермія - місцева, регіональна або всього тіла - може вводитися окремо або в поєднанні з хіміотерапією, опроміненням чи імунотерапією при ряді різних видів раку. Деякі з них включають:

• Рак молочної залози (особливо при місцево запущених та рецидивних захворюваннях)
• Рак голови та шиї
• Рак легенів (недрібноклітинний рак легенів)
• Меланома
• Саркоми
• Рак шийки матки
• Рак простати
• Рак матки
• Рак товстої кишки
• Рак яєчників (метастатичний) та первинний рак очеревини
• Апендикс рак
• Лімфоми
• Плоскоклітинний та базаліозний рак шкіри

Типи

Гіпертермія може застосовуватися окремо або в поєднанні з іншими методами лікування. Методи часто розбиваються на такі, які:

• Місцева, для пухлин біля поверхні тіла або до якої можна дістатись через зонди
• Регіональний
• Все тіло (зазвичай при метастатичних пухлинах)

Як це працює

Механізм гіпертермії раку залежить від методу лікування. До них належать:

• Високі температури: Використовується для знищення ракових клітин.
• Помірні температури: Використовується для сенсибілізації ракових клітин до інших методів лікування або підвищення здатності цих методів лікування досягати ракових клітин.

На додаток до прямого пошкодження, гіпертермія може спричинити пошкодження на молекулярному рівні, такі як:

• Порушення відновлення ДНК в ракових клітинах
• Вивільнення певних хімічних речовин
• Активування імунної відповіді на рак

Абляція ракових клітин

При місцевій терапії, такі як радіочастотна абляція, високі температури використовуються для безпосереднього пошкодження ракових клітин та навколишніх тканин.

Клітини раку, а також судини, що забезпечують злоякісні пухлини, відрізняються від клітин нормальних клітин. Ці відмінності, в свою чергу, можуть призвести до різної реакції на спеку. Крім того, нагрівання може гальмувати процес росту пухлини (поділ клітин), а також здатність ракових клітин поширюватися (метастазувати).

Покращення процедур

Гіпертермія може посилити ефект знищення клітин таких процедур, як:

• Хіміотерапія
• Радіотерапія
• Імунотерапія

Ці переваги спостерігались при ряді різних видів раку, таких як саркоми та стравохід, травний тракт, підшлункова залоза, молочна залоза, шийка матки, сечовий міхур, голова та шия та багато іншого.

За допомогою всіх цих методів лікування гіпертермія може збільшити приплив крові (а отже, і доставку кисню) до пухлини, щоб вона була більш сприйнятливою до ефектів знищення клітин, але існують і інші ефекти, які можуть бути специфічними для виду лікування. U

Коли гіпертермія застосовується з хіміотерапією або променевою терапією, вона зазвичай застосовується протягом однієї години лікування. Виняток становить регіональна гіпертермія, при якій їх застосовують одночасно.

Після лікування гіпертермії настає період тимчасової нечутливості до наслідків гіпертермії. З цієї причини гіпертермія застосовується один або два рази на тиждень з опроміненням максимум.

Хіміотерапія

Гіпертермія може посилити ефект хіміотерапії, і це може бути:

• Добавка
• Синергетичний (працює краще, ніж можна було б очікувати від поєднання гіпертермії та хіміотерапії)
• Дійте незалежно від взаємодії.

Підвищення температури навколо пухлини може змінити ліпіди в ракових клітинах, завдяки чому хіміотерапевтичні препарати зможуть легше отримати доступ. З деякими препаратами, такими як цисплатин, це призводить до синергетичного ефекту. У інших - таких як карбоплатин та оксаліплатин - ефект є адитивним.

Радіотерапія

Гіпертермія кількома способами підвищує чутливість ракових клітин до іонізуючого випромінювання. До них належать:

• Підвищена чутливість до випромінювання: Це відбувається через посилення кровотоку (від незначно підвищених температур, але не високих температур).
• Знижена здатність ракових клітин відновлювати пошкодження: це спричинено змінами у відновлювальних білках ДНК через нагрівання.
• Індуковане виробництво білків теплового шоку: ці білки (за механізмом, що перешкоджає активності ферменту, званого теломеразою), сприяють загибелі клітин.

Ефекти гіпертермії в поєднанні з радіацією різняться залежно від типу та стадії раку, але загалом, схоже, це покращує ефективність радіації приблизно на 50%.

Застосування гіпертермії особливо захоплююче в умовах повторного раку. Променева терапія часто обмежена через відносну гіпоксію в тканинах, і це є значною проблемою при повторних пухлинах. Зараз вважається, що завдяки усуненню цієї відносної гіпоксії поєднання гіпертермії та опромінення може дозволити лікування раку, який раніше лікувався радіацією, але повторився.

Імунотерапія

Оскільки загалом низький рівень кисню (гіпоксія), що оточує пухлину (мікросередовище), здається, відіграє роль у відносному імунодепресивному стані тканинного мікросередовища, вважається, що гіпертермія може - завдяки посиленому кровотоку - поліпшити ефективність препаратів імунотерапії, таких як інгібітори контрольних пунктів.

Хоча дослідження, що вивчають ефективність поєднання гіпертермії з імунотерапією, ще не проводились, доклінічні дослідження дозволяють припустити, що комбінація може посилити ефект імунотерапії на всіх восьми етапах циклу раку-імунотерапії.

Вважається, що додавання гіпертермії до імунотерапії може бути особливо корисним при лікуванні метастатичної меланоми та раку голови та шиї.

Абсолютний ефект

Дослідники сподіваються, що поєднання гіпертермії з променевою терапією та імунотерапією може посилити явище, відоме як абскопальний ефект; але справжній ефект, якщо такий є, ще належить з'ясувати.

Заборона відновлення пошкоджених ракових клітин

Клітини, включаючи ракові клітини, виробляють білки, які працюють для відновлення пошкодженої ДНК. Коли ракові клітини не в змозі відновити шкоду, заподіяну лікуванням, вони частіше гинуть.

Вважається, що гіпертермія виключає ферменти, що відновлюють ДНК, всередині клітин, тим самим заважаючи цьому відновленню.

Посилення імунної системи та зменшення пригнічення імунітету

На додаток до посилення лікування раку (і зниження здатності до відновлення), вважається, що гіпертермія

• Посилити імунну відповідь організму на ракові клітини
• Зменшити пригнічення імунітету
• Зменшити імунну втечу від раку

У поєднанні з радіацією активація імунної відповіді, як видається, включає як вроджену імунну систему, так і адаптивну імунну систему, впливаючи на клітини, починаючи від Т-клітин, закінчуючи природними клітинами-кілерами, макрофагами тощо.

Місцева гіпертермія

Місцева гіпертермія передбачає використання сильного тепла, яке прикладається до невеликої (локальної) ділянки тканини для знищення ракових клітин та кровоносних судин, що постачають пухлину. У цьому випадку замість видалення пухлини ракові клітини нагріваються і розпадаються. Хоча вона коливається, температури від 103 до 110 градусів за Фаренгейтом найчастіше застосовуються протягом періоду від 45 до 90 хвилин.

У багатьох випадках застосовується місцева гіпертермія:

• Як альтернатива хірургічному втручанню
• Для тих, у кого пухлини, до яких важко або неможливо отримати доступ за допомогою хірургічного втручання
• Для людей, які не терплять хірургічного втручання

Методика може бути використана для початкової пухлини або для рецидивуючих / метастатичних пухлин. Застосування зазвичай обмежується пухлинами діаметром 5 сантиметрів (близько 2 1/2 дюйма) або менше.

На відміну від хірургічного втручання, яке видаляє пухлину, локальна гіпертермія залишає після себе рубцеві тканини. На звичайних скануваннях, таких як КТ або МРТ, це іноді буває важко відрізнити від активно зростаючої пухлини. На щастя, позитронно-емісійна томографія (ПЕТ-сканування) є функціональним тестом, який часто може зробити це розрізнення.

Тепло може мати форму:

• Радіочастотна абляція (високоенергетичні радіохвилі): найпоширеніший метод
• Мікрохвильові печі
• УЗД (сфокусоване ультразвук високої інтенсивності)
• Інші

Місцева гіпертермія може застосовуватися по-різному:

• Зовні: для лікування пухлин поблизу поверхні шкіри (менше 3-4 дюймів нижче поверхні).
• Інтралюмінально: для лікування глибших ділянок тіла, доступних за допомогою спеціальних методів, таких як стравохід під час ендоскопії.
• Інтерстиціально: для лікування пухлин, які знаходяться глибше в організмі, але до них можна дійти за допомогою зонда для введення джерела тепла. Наприклад, радіочастотна абляція може застосовуватися за допомогою голки, введеної в пухлину, для лікування раку мозку, легенів, печінки або нирок. Зонд зазвичай тримають на місці близько 30 хвилин.

Методи лікування різняться, але при поверхневій гіпертермії поверхневий аплікатор зазвичай наносять безпосередньо на пухлину.

Регіональна гіпертермія

На відміну від місцевої гіпертермії, регіонарна гіпертермія передбачає лікування більшої площі, наприклад, частини всього органу або кінцівки, наприклад руки або ноги.

Регіонарна гіпертермія може застосовуватися:

• Зовні: Лікування більш глибокої області, ніж локальна гіпертермія.
• Регіонально (ізоляційна перфузія): У цій техніці кров з такої області, як нога, може бути видалена, підігріта та повторно введена разом із хіміотерапією для лікування раку, такого як саркома та меланома.
• Глибокі тканини: Приклад глибокої тканинної регіонарної гіпертермії може бути використаний при лікуванні раку сечового міхура. Пристрій розміщують над сечовим міхуром, а мікрохвильові та радіочастотні хвилі використовують для нагрівання регіону.

Гіпертермія всього тіла

Гіпертермія всього тіла застосовується, головним чином, для метастатичного раку.

Мета - нагріти все тіло, щоб підняти температуру тіла до 107-110 градусів за Фаренгейтом протягом 90 хвилин і більше. Це можна зробити за допомогою:

• Ковдри з гарячою водою
• Теплові камери, що нагадують інкубатори, що використовуються для немовлят
• Занурення людини в теплу воду

Гіпертермія в комбінованій терапії

Існує безліч поєднань гіпертермії, хіміотерапії та опромінення, які використовувались або вивчаються в даний час в клінічних випробуваннях. Ми не будемо охоплювати все це, але наведемо кілька прикладів, щоб проілюструвати, як ці комбінації можуть бути використані.

Хіміотерапія

Гіпертермія разом із неоад’ювантною хіміотерапією (хіміотерапія перед операцією) застосовувалася для лікування людей, які мають саркоми м’яких тканин високого ризику, і порівнювалася із застосуванням лише хіміотерапії.

У дослідженні 2018 року поєднання гіпертермії та хіміотерапії призвело до поліпшення виживання, а також виживання без прогресування захворювання у людей із саркомами м’яких тканин порівняно з тими, хто отримував хіміотерапію.

Випромінювання

Коли рак поширюється на кістки (кісткові метастази), люди часто відчувають сильний біль.

Дослідники порівняли використання лише променевої терапії для лікування кісткових метастазів з променевою терапією плюс гіпертермія (гіпертермія, застосована протягом години після опромінення). Було виявлено, що ті, хто отримував комбіновану терапію, мали майже вдвічі більшу відповідь на лікування (зменшення болю), ніж ті, хто отримував опромінення лише.

Гіпертермія в поєднанні з радіацією може бути особливо корисною в деяких умовах. Огляд 2019 року досліджень, присвячених застосуванню гіпертермії в поєднанні з променевою терапією рецидивуючого раку молочної залози, показав, що ця комбінація, як видається, впливає на повну відповідь, тривалість відповідей та загальну виживаність порівняно із застосуванням лише променевої терапії. Подібні переваги були відзначені в дослідженнях, що стосуються меланоми, саркоми та раку шийки матки.

Поєднання з підтримуючою допомогою при тугоплавкому раку

Дослідження 2020 року показало перспективність використання гіпертермії для тих, хто має найбільш розвинені пухлини.

Комбінація гіпертермії (модульована електрогіпертермія тричі на тиждень протягом 25 сеансів) та внутрішньовенного введення вітаміну С отримували групу людей із запущеним рефрактерним недрібноклітинним раком легенів. Хоча дослідження було невеликим, воно продемонструвало контрольовану частоту 42,9% у групі лікування порівняно з 16,7% у групі, яка отримувала найкращий допоміжний догляд лише.

Якість життя також була кращою в групі лікування. Хоча дослідження в першу чергу продемонструвало безпеку при застосуванні гіпертермії в цій ситуації, і вселило надію на подальші дослідження з метою пошуку методів підвищення якості життя для тих, хто страждає на рак із запущеним раком.

Ризики та побічні ефекти

Ризики та побічні ефекти гіпертермії, як правило, відносно незначні, особливо порівняно з побічними ефектами багатьох інших методів лікування раку. Звичайно, ризики будуть різнитися залежно від:

• Специфічний тип гіпертермії
• Тривалість використання
• Використовується конкретна система доставки

Побічні ефекти місцевої гіпертермії можуть включати опіки та наслідки болю, пов'язані з опіками. Повідомляючи про регіональну гіпертермію, повідомлялося про серйозний некроз м’язів (загибель м’язів) та підшкірного жиру, що вимагало хірургічного втручання, але це рідко.

Ризики гіпертермії всього тіла подібні до ризиків, які слід очікувати при значно підвищеній температурі тіла, і можуть включати

• Відчуття жару
• Втома
• Фос здатності потіти через швидке підвищення температури

Більш серйозні умови можуть включати:

• Зневоднення
• Виснаження тепла
• Сонячний удар

Важкі симптоми можуть частіше спостерігатися у людей з певними основними захворюваннями. Оскільки висока температура може завдати шкоди периферичній нервовій системі, її не слід застосовувати людям, які страждають нейродегенеративними захворюваннями, такими як розсіяний склероз.

Чи може гіпертермія спричинити ріст раку?

На щастя, здається, немає жодних повідомлень, в яких гіпертермія призвела до зростання або прогресування раку.

Як регіональна, так і гіпертермія всього тіла також можуть призвести до:

• Нудота
• Блювота
• Діарея

Більш залучені методи, такі як регіонарна гіпертермія, при якій кров видаляється з кінцівки і зігрівається, однозначно несе ризики, пов'язані з перфузією, наприклад, згустками крові тощо.

Обмеження

Деякі обмеження гіпертермії включають:

• Проблеми з точним вимірюванням та підтримкою ідеальної температури в межах пухлини.
• Обмежена доступність, оскільки повний спектр варіантів гіпертермії пропонується у відносно невеликій кількості онкологічних центрів по всій країні.
• Суворі критерії прийнятності для клінічних випробувань.
• Різні сценарії страхового покриття.

Слово з дуже добре

Про гіпертермію для лікування раку говорять рідше, ніж про багато інших методів лікування, але це не через недостатню ефективність. Варто зазначити, зокрема, покращену реакцію на променеву терапію, але багато людей, хворих на рак, не знають про такий варіант лікування, якщо він не пропонується в їх онкологічному центрі.

Це наголошує на важливості бути власним захисником у своєму лікуванні раку та запитувати про всі варіанти, які можуть бути доступними, навіть якщо вони не пропонуються у вашому онкологічному центрі. На щастя, багато національних ракових центрів, призначених Інститутом раку, зараз пропонують віддалені (віртуальні) консультації, щоб люди могли отримати другі думки та навчитися перед поїздкою на лікування.