Ризик вроджених вад розвитку від наркотиків ВІЛ

Давно існують побоювання, що жінки з ВІЛ, які приймають певні антиретровірусні препарати під час вагітності, можуть мати підвищений ризик вроджених вад розвитку. Дослідження часто суперечливі, і побоювання щодо потенційних ризиків іноді може погіршити наше уявлення про фактичну безпеку препарату.

Передумови

Антиретровірусний препарат Сустіва (ефавіренц) давно викликає занепокоєння, і попередні рекомендації щодо лікування не рекомендують застосовувати його, принаймні протягом першого триместру, через можливий ризик тератогенності (вроджені вади).

З тих пір рекомендації змінились і тепер дозволяють використовувати Сустиву, хоча і як альтернативу переважним препаратам, таким як Descovy (емтрицитабін + тенофовір AF), Презиста (дарунавір) та Isentress (ралтегравір).

Такі самі тривоги лунали у 2018 та 2019 роках щодо Tivicay (долютегравір), антиретровірусного препарату, який, як вважають, пов'язаний з 11 випадками дефектів нервової трубки в Руанді та Ботсвані.

У відповідь на ці ранні звіти Міністерство охорони здоров'я та соціальних служб США (DHHS) перевело Тівікай до "альтернативного статусу", рішення, яке з тих пір було скасовано. У лютому 2021 року, після всебічного розслідування, Тівікеї знову отримав "бажаний статус" для людей, які намагаються завагітніти.

Ці попередження змусили багатьох людей заплутатися щодо того, чи представляють ці антиретровірусні препарати реальний ризик для ненародженої дитини, і якщо так, то наскільки?

Сустіва

При оцінці фактичного ризику вроджених вад розвитку, пов’язаних з антиретровірусною терапією, більшість сучасних доказів походять із досліджень на тваринах та антиретровірусної документації про вагітність.

У більшості випадків дослідження на тваринах були відповідальними за подання сигналу тривоги, змушуючи DHHS та інші вживати активних заходів для розслідування заяв (іноді протягом багатьох років) та "гальмувати" препарат до тих пір.

Так було з Сустівою.

Дослідження на тваринах

Побоювання щодо тератогенності, спричиненої сустівою, вперше виникли в 1998 році, коли у трьох з 20 мавп циномольгусів, які зазнали дії препарату, народилися діти з розщепленим небом та дефектами нервової трубки. Висновки, що стосуються цього, полягали в тому, що відносна концентрація наркотиків була лише в 1,3 рази вищою, ніж у людей.

Інші дослідження повідомляли, що у щурів, які зазнали дії Сустіви, спостерігалася резорбція плода, явище, при якому плоди, які загинули під час виношування плоду, реабсорбувались рештою братами та сестрами.

Незважаючи на обгрунтованість цих досліджень, загальні висновки не узгоджувались, деякі дослідження не виявили зв'язку між Сустівою та вродженими вадами розвитку у мишей та кроликів.

Епідеміологічні дослідження

Якими б вражаючими не були висновки, те ж саме спостерігалося і у людей. Хоча під час раннього огляду Реєстру антиретровірусних вагітностей (APR) виявлено вроджені дефекти у 27 з 1142 дітей, які зазнали дії Сустіви протягом першого триместру, низька частота дефектів нервової трубки - переважні типи, що спостерігаються в дослідженнях на тваринах - викликає сумнів у препарат насправді представляв ризик для плодів людини.

Згідно з даними APR з 1989 по 2020 рік, рівень вроджених вад у дітей, які зазнали дії Сустіви під час вагітності, не відрізнявся від показника серед дітей у загальній популяції США.

Подальший аналіз у країнах з низьким та середнім рівнем доходу дав подібні результати, коли 44 вроджені вади були зафіксовані серед 2026 дітей, які зазнали дії Сустіви під час вагітності.

Подібні дослідження з Франції показали лише 372 вроджені дефекти із 13124 живонароджених, жоден з яких не стосувався дефектів нервової трубки, що спостерігаються у тварин.

Незважаючи на це, Американська адміністрація з контролю за продуктами та ліками (FDA) продовжує рекомендувати жінкам уникати вагітності під час прийому Сустіви, а також своїм лікарям - уникати прийому препарату протягом першого триместру.

Тівікай

На відміну від Сустіви, більшість занепокоєнь, пов’язаних із Тівікеєм та ризиком вроджених вад, були спричинені окремими повідомленнями про тератогенність в Африці.

У Ботсвані пролунали тривожні дзвінки, коли дослідження 2019 року, яке фінансується Національним інститутом, показало, що частота дефектів нервової трубки була вищою серед жінок, які приймали Тівікай, порівняно з будь-якими іншими антиретровірусними препаратами (0,3% до 0,1%).

Однак, коли сфера дослідження була розширена, та ж група дослідників виявила, що 0,19% дітей, які зазнали дії Тівікея під час вагітності, мали дефекти нервової трубки порівняно з 0,2% у всіх інших антиретровірусних препаратів - статистично незначна різниця.

Було припущено, що основним фактором, що зумовлює частоту дефектів нервової трубки серед цієї популяції африканських дітей, були не антиретровірусні препарати, а поширений дефіцит фолієвої кислоти.

У США та інших розвинених країнах рекомендується добавка фолієвої кислоти для зменшення ризику дефектів нервової трубки, таких як роздвоєння хребта та аненцефалія. Те саме не вистачає в африканських країнах, таких як Ботсвана.

На основі оновлених даних APR (у яких рівень вроджених вад розвитку від пренатального впливу Tivicay нічим не відрізнявся від загальної популяції), DHHS поновив Tivicay як бажаний засіб під час вагітності разом з п’ятьма іншими препаратами.

Інші антиретровірусні препарати

У 2014 році вчені з французької перинатальної когорти опублікували дослідження, яке вивчало кількість вроджених вад розвитку, виявлених у дітей, які під час вагітності піддавалися дії різних антиретровірусних препаратів. У багатонаціональному дослідженні взяли участь 13124 дітей, народжених від жінок з ВІЛ з 1986 року.

Хоча збільшення вроджених вад було пов’язано з певними антиретровірусними препаратами, такими як Криксіван (індинавір) - препарат, який більше не використовується в США, - рівень все ще не відрізнявся від показника серед загальної популяції. Більше того, не було виявлено конкретної закономірності щодо типу або тяжкості вроджених вад розвитку.

Це не означає, що ліки не несуть ризику. Французькі дослідники відзначили дворазове збільшення вад серця у дітей, які зазнали дії зидовудину (AZT).Більшість із них стосується дефекту міжшлуночкової перегородки, загального вродженого дефекту, при якому між двома нижніми камерами серця розвивається отвір.

Дослідження Гарвардської школи громадського здоров’я, опубліковані в 2014 році, підтвердили багато французьких висновків. Однак серед 2580 дітей, які зазнали дії антиретровірусних препаратів протягом першого триместру, жоден клас наркотиків не асоціювався з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку порівняно з тим, що спостерігалося серед широкого загалу.

Гарвардські дослідники відзначили підвищений ризик розвитку шкірно-рухових та опорно-рухових апаратів у дітей, які піддавались дії реатазу (атазанавіру), що стимулюється ритонавіром, протягом першого триместру. Хоча були рекомендовані подальші дослідження, вчені все-таки дійшли висновку, що загальний ризик низький.

Слово з дуже добре

Якщо ви вагітні або плануєте завагітніти, важливо поговорити зі своїм лікарем про переваги та ризики будь-якого антиретровірусного препарату, щоб зробити зважений вибір.

Це особливо важливо, оскільки з 2018 року було затверджено безліч нових препаратів, включаючи Biktarvy (біктегравір + емтрицитабін + тенофовір AF), Cabenuva (каботегравір + рилпівірин для ін’єкцій), Pifeltro (доравірин), Rukobia (фостемсавір) та Trogarzo (ібалізумаб -уійк). Для цих засобів залишається недостатньо даних для оцінки їх безпеки під час вагітності.

Важливо зазначити, що грудне вигодовування єнірекомендується будь-якій матері з ВІЛ незалежно від антиретровірусної терапії. Враховуючи доступність високопоживних дитячих сумішей, органи охорони здоров’я США рекомендують грудне вигодовування для подальшого зменшення ризику передачі ВІЛ від матері до дітей.