Коли HAART став мистецтвом?

Антиретровірусна терапія використовується для лікування ВІЛ і складається з комбінації препаратів, які блокують різні стадії у циклі реплікації вірусу. Роблячи це, вірус можна придушити до невизначуваних рівнів, де він може заподіяти організму незначну шкоду.

Про ефективність комбінованої антиретровірусної терапії вперше повідомили дослідники в 1996 р. На Міжнародній конференції зі СНІДу у Ванкувері, яка охрестила підхід HAART (високоактивна антиретровірусна терапія).

На сьогоднішній день термін ВААРТ використовується рідше і в значній мірі витіснений в медичній літературі спрощеною АРТ (антиретровірусною терапією). Зміна термінології стосується не лише семантики; це відображає зміну цілей та переваг терапії ВІЛ та крок від того, що історично мав на увазі HAART.

До HAART

Коли в 1982 р. У США були виявлені перші випадки ВІЛ, вчені поспішили знайти способи лікування вірусу, який мав незначний пріоритет у сучасній медицині.

Пройшло п’ять років, перш ніж перший антиретровірусний препарат, який називається AZT (зидовудин), був затверджений Управлінням з контролю за продуктами та ліками США (FDA) у березні 1987 року. смертний вирок, одного разу може бути контрольований.

Незважаючи на ранній прорив, AZT пропонував лише помірні переваги, збільшуючи час виживання в середньому на 24 місяці.

Швидкий розвиток лікарської резистентності зробив препарат все більше вживаним, тоді як токсична дія препарату часто залишала у користувачів важку анемію, проблеми з печінкою та інші нестерпні ускладнення.

До 1988 р. Були швидко схвалені три інші препарати - Hivid (ddC, зальцитабін), Videx (ddI, диданозин) та Zerit (d4T, ставудин), які використовувались у комбінованій терапії з метою подальшого продовження тривалості життя. І хоча вони, безсумнівно, допомагали, вони виявилися навіть більш токсичними, ніж AZT, і вимагали складних графіків дозування, часто з кількома дозами, прийнятими протягом дня та ночі.

Дослідники швидко зрозуміли, що ці ліки - і такі, як Вірамуне (невирапін) та Епівір (3ТС, ламівудин) - не змогли досягти стійкого контролю, оскільки всі вони мали подібні механізми дії і лише блокували одну із семи стадій цикл реплікації вірусу.

Було запропоновано, що, націлившись на інші стадії, вірус матиме набагато менше можливостей для розмноження та потенційно може повністю контролюватися. Ця обіцянка почала реалізовуватися в 1995 р. Із введенням нового класу антиретровірусних препаратів, відомих як інгібітори протеази (ІП).

Поява HAART

У 1995 р. FDA затвердила перший інгібітор протеази під назвою Invirase (саквінавір), на відміну від інших антиретровірусних препаратів того часу, які блокували здатність вірусу "викрадати" генетичний механізм клітини та перетворювати її на фабрику, що виробляє ВІЛ, PI заблокував здатність вірусу збирати нові копії себе зі структурних білків.

Цей підхід один-два виявився поворотним пунктом у зростаючій пандемії.

На конференції 1996 р. У Ванкувері було повідомлено, що стратегічне використання трьох препаратів з кожного з двох класів змогло досягти та підтримати невизначуване вірусне навантаження, ефективно приводячи хворобу до стану ремісії.

Новий підхід швидко назвали HAART і відразу ж застосували як стандарт лікування. Протягом трьох коротких років смертність від ВІЛ у Сполучених Штатах та Європі впала більш ніж на 50% - це перший такий спад із початку пандемії.

Незважаючи на це, HAART був далеко не ідеальним, і середня тривалість життя, хоча й значно покращилася, все ж була меншою, ніж серед населення. На рубежі століть 20-річний юнак, який отримував антиретровірусну терапію, потенційно міг дожити до початку 50-х років.

У цьому контексті "високоефективний" свідчив про обмеження HAART, як і про його переваги.

Поза HAART

До 2000 р. Обмеження наявних антиретровірусних препаратів стали невідкладними. Незважаючи на їх здатність домогтися вірусного придушення, вони можуть бути надзвичайно складними для користувача з кількох різних причин:

• Інгібітори протеази того часу були пов'язані з потенційно серйозними метаболічними ефектами, включаючи ліподистрофію (іноді спотворюючий перерозподіл жиру в організмі), інсулінорезистентність та серцеві аритмії.
• AZT, Zerit та інші препарати, класифіковані як інгібітори нуклеозидної зворотної транскриптази (НІЗТ), можуть спричинити важку периферичну нейропатію та потенційно небезпечний для життя лактоацидоз.
• Наркотики того часу були менш «прощаючими» і за умови швидкого розвитку резистентності до ліків, якщо прихильність до лікування була чимсь менш досконалою. Деякі ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ), такі як Вірамуне, могли розвинути резистентність лише з однією вірусною мутацією .
• Деякі інгібітори протеази, такі як Invirase, потребували трьох капсул кожні 8 годин - графік, який багатьом було важко підтримувати протягом тривалого періоду.

Ці проблеми були настільки проблематичними, що HAART зазвичай затримувався, поки імунна функція не впала нижче певного порогу (а саме, кількість CD4 менше 350). Ризики раннього лікування на той момент перевищували користь.

Все це змінилося в 2001 році із введенням Viread (тенофовіру дизопроксилу фумарату), нового типу НІЗТ, який мав набагато менше побічних ефектів, міг подолати глибокий опір і вимагав лише однієї таблетки на день.

До 2005 року, коли показники тривалості життя зростали, а смертність падала у всьому світі, дослідники змогли показати, що лікування ВІЛ на момент постановки діагнозу запобігало тяжким ВІЛ-асоційованим та не асоційованим з ВІЛ інфекцією. захворювань на дивовижні 61%.

Коли універсальне лікування діагностики стало новим світовим стандартом, медичне співтовариство почало використовувати АРТ для опису терапевтичного підходу, який тепер був не просто "високоефективним".

МИСТЕЦТВО сьогодні

Основна відмінність між HAART кінця 1990-х / початку 2000-х років та ART сьогодні полягає в тому, що ВІЛ справді можна вважати хронічним, керованим станом. 20-річний діагноз ВІЛ сьогодні може не тільки дожити до 70-х років, але й зробити це за допомогою ліків, які є більш безпечними, довготривалими та простішими для прийому.

Нові наркотики та класи наркотиків

В останні роки були розроблені новіші класи антиретровірусних препаратів, які по-різному атакують вірус. Деякі запобігають приєднанню ВІЛ до клітин господаря (інгібітори входження / приєднання), а інші блокують інтеграцію вірусного кодування в ядро ​​клітини господаря (інгібітори інтегрази).

Крім того, були створені новіші версії ІП, НІЗТ та ННІЗТ, які пропонують кращу фармакокінетику (лікарську активність), меншу кількість побічних ефектів та кращі профілі лікарської стійкості.

Одним з таких прикладів є оновлена ​​версія Viread під назвою тенофовір алафенамід (TAF). Замість того, щоб доставляти препарат безпосередньо, TAF є неактивним «проліком», який перетворюється організмом у тенофовір. Це зменшує дозу з 300 мг до 25 мг із однаковими клінічними результатами, одночасно знижуючи ризик проблем із нирками, пов’язаних із застосуванням Viread.

Комбіновані препарати з фіксованою дозою

Ще одним прогресом у терапії є розробка комбінованих препаратів із фіксованою дозою (FDC), які забезпечують повну терапію лише однією таблеткою на день. На сьогоднішній день існує 13 із цих все-в-одному препаратів, схвалених FDA.

Препарати, що містять одні таблетки, не тільки покращили рівень прихильності, але було показано, що вони значно знижують ризик тяжких захворювань та госпіталізацій порівняно з антиретровірусними методами, що містять багато таблеток.

Перевизначення комбінованої терапії

Термін HAART вже давно є синонімом терапії потрійними препаратами. І хоча це правда, що АРТ, як правило, складається з трьох або більше антиретровірусних препаратів, вдосконалена фармакокінетика тепер дозволила лікувати ВІЛ лише двома антиретровірусними препаратами.

У 2019 році FDA затвердила першу повну терапію двома препаратами, відому як Dovato, яка поєднує в собі інгібітор інтегрази нового покоління, названий долютегравір, і старіший ННТІ, який називається ламівудин. Ця комбінація виявилася настільки ж ефективною, як і стандартна потрійна терапія з меншою кількістю побічних ефектів.

Подальшим перетворенням визначення АРТ на вухо стало випуск у 2021 році ін’єкційної терапії, відомої як Кабенува.

Кабенува - першараз на місяцьтерапія, здатна досягти стійкого вірусного придушення за допомогою однієї ін’єкції інгібітора інтегрази каботегравіру та однієї ін’єкції нового ННІЗТ, що називається рилпівірином.

Такі досягнення переосмислюють, що означає АРТ і яким він може з часом стати.

Слово з дуже добре

Хоча цілі антиретровірусної терапії залишаються незмінними, АРТ сьогодні має лише наочну схожість з HAART минулого. Без винятку переваги лікування набагато перевищують будь-яке занепокоєння щодо ліків чи їх побічних ефектів.

Більше того, переваги поширюються на тих, хто не заражений. Орієнтирне дослідження, опубліковане у виданні 2019 рокуЛанцетдійшов висновку, що люди з ВІЛ, які досягли невизначеного вірусу, мають нульові шанси заразити інших.

Ці фактори ще більше підтверджують необхідність тестування на ВІЛ та ілюструють, чому Американська робоча група з питань превентивних послуг рекомендує одноразове тестування на ВІЛ усіх американців у віці від 15 до 65 років як частину звичайного візиту до лікаря.