Дослідники використовують хіміотерапевтичний препарат для потенційного прориву слуху

Geber86 / Getty Images

Ключові винос

• Дослідники визначили пероральний хіміотерапевтичний препарат, який може захистити від втрати слуху внаслідок впливу шуму та вживання цисплатину (іншого поширеного хіміотерапевтичного препарату).
• В даний час не існує затверджених FDA ліків для запобігання втрати слуху.
• Препарат Тафінлар (дабрафеніб) може забезпечити захист під час хіміотерапії та принаймні протягом 24 годин після впливу шуму. Встановлено, що він виявляється ще більш ефективним у поєднанні з іншими препаратами.
• Потрібні додаткові дослідження, але вони можуть мати широке застосування для онкологічних хворих, солдатів та службовців, які страждають від втрати слуху.

Дослідники медичної школи Крейтонського університету виявили препарат, який може захистити від втрати слуху у мишей, і вони вважають, що він може спрацювати і у людей. Найкраща частина: це ліки, які вже є на ринку.

Висновки, опубліковані в журналіНаукові досягнення,Є потенційним проривом для приблизно 466 мільйонів людей у ​​всьому світі, що страждають від втрати слуху. Вони зосереджуються на застосуванні хіміотерапевтичного препарату під назвою Тафінлар (дабрафеніб).

"Ми дуже раді нашим первинним результатам до цих пір", - розповідає Вереуелл провідний автор дослідження Метью Інгерсолл, доктор філософії, докторант Крейтона. «Очевидно, це у мишей. Однак, оскільки дабрафеніб вже є схваленим FDA препаратом, і він має дуже мінімальні побічні ефекти - висип на шкірі є одним з найгірших побічних ефектів у деяких людей, - ми сподіваємось, що ми зможемо швидше дістати його до клінічних випробувань. Я думаю, що у нього буде багато додатків у майбутньому ".

Що таке Дабрафеніб?

Дабрафеніб (торгова марка Tafinlar) - це тип пероральної хіміотерапії, що використовується для лікування раку з мутацією гена BRAF. Він часто використовується в тандемі з ліками, що називаються траметинібом (мекіністом) для лікування меланоми.

Типи втрати слуху

Іноді втрата слуху може бути тимчасовою, наприклад, якщо вона спричинена вушною інфекцією. Ці випадки часто можна лікувати антибіотиками. В інших випадках втрата слуху є постійною.

Це тому, що ніжні клітини волосся у внутрішньому вусі, які допомагають нам чути, не відновлюються, і їх неможливо відновити чи замінити. Слухові апарати та кохлеарні імплантати - це пристрої, які можуть імітувати слуховий процес, але в даний час не існує затверджених Адміністрацією США з питань харчових продуктів і медикаментів (FDA) препаратів для зниження слуху.

Однак у доклінічних та клінічних випробуваннях є деякі сполуки-кандидати. Серед цих кандидатів як тіосульфат натрію, так і стероїд дексаметазон показали деякі помірні, хоча і не послідовні переваги.

"Втрата слуху є справді важливою медичною потребою", - говорить Тал Тіец, доктор філософії, доцент кафедри фармакології та нейронауки університету Крейтона та керівник групових досліджень. "П'ять-10% населення страждає від слуху, спричиненого впливом шуму, старінням, а також хіміотерапією".

Таль Тіец, доктор філософії

П’ять-10% населення страждає від слуху, спричиненого впливом шуму, старінням, а також хіміотерапією.

Тейтц пояснює, що не зовсім зрозуміло, чому, але клітини нирок, мозку та волосся - включаючи клітини волосся у вусі - є більш чутливими та сприйнятливими до токсичності хіміопрепарату цисплатину, ніж інші тканини організму.

За словами Інгерсолла, це тому, що хіміотерапія не призначена для конкретних цілей.

"Що ви повинні розуміти з хіміотерапевтичними препаратами, так це те, що вони атакують ракові клітини, які в основному є вашими клітинами, які щойно перетворилися на неправду", - говорить він. "Важко знайти хіміотерапевтичні препарати, які спеціально націлені на ракові клітини і не завдають шкоди ніде в організмі. Ось що відбувається з цисплатином. Так, це дуже ефективно для знищення клітин пухлини, але це не дуже специфічно Це також шкодить іншим частинам тіла, включаючи ваші слухові клітини ".

Попередні дослідження показали, що втрата слуху страждає від 40% до 60% дорослих та педіатричних пацієнтів після хіміотерапії цисплатином, яка використовується для лікування багатьох типів твердого раку пухлини, включаючи сечовий міхур, легені, підшлункову залозу, яєчка, нейробластому та яєчники. Тіц, який витратив більше 25 років на вивчення раку, вважає, що цисплатин застосовується приблизно від 10 до 20% усіх методів лікування раку як самостійно, так і в поєднанні з іншими препаратами.

Прорив для втрати слуху

Тейтц вивчав цисплатин та шум, спричинені втратою слуху, близько восьми років, спочатку в дитячій дослідницькій лікарні Сент-Джуд, а тепер у Крейтонському університеті. За цей час вона та її колеги провели обстеження тисяч сполук. Вони зосереджувались в основному на препаратах, вже затверджених FDA.

Повторне призначення лікарських засобів, затверджених FDA, стало привабливою та економічно ефективною стратегією в медицині. Хімічні сполуки вже розроблені, і вони довели, що вони безпечні та ефективні для людей, годячи роки та десятки або сотні мільйонів доларів від загальної вартості виведення препарату на ринок.

Тейтц та її команда знайшли багатообіцяючі результати з використанням дабрафенібу, інгібітора білка кінази BRAF. FDA схвалила дабрафеніб у 2013 році як пероральне лікування типів меланоми з мутацією BRAF.

Дабрафеніб також інгібує BRAF-кіназний шлях, який запобігає загибелі клітин волосся у внутрішніх вухах мишей. Шість інших препаратів у сигнальному шляху BRAF також показали значний захист від цисплатинової втрати клітин, згідно з оголошенням дослідження.

Тейтц та її команда давали мишам 100 мг / кг маси тіла дабрафенібу - нетоксичної дози, яка порівнянна з добовою дозою, призначеною для людей, двічі на день протягом трьох днів: 45 хвилин до лікування цисплатином, а потім через 24 та 48 годин після . Цього було достатньо, щоб побачити клінічно значущий захист слуху. Захист може бути ще більшим у поєднанні з іншими препаратами.

Інгерсолл підбадьорюється їхніми висновками, пояснюючи, що деякі пацієнти приймають дабрафеніб до року. Тейтц додає, що багато хто добре переносить його, що робить його хорошим кандидатом для просування шляхом слухання клінічних випробувань. Той факт, що дабрафеніб вводиться перорально, означає, що це найменш інвазивний і найбільш портативний метод лікування, що пропонує ще більший потенціал лікування. Це також економічно вигідно порівняно з іншими ліками від раку.

Найголовніше, що дослідники виявили, що дабрафеніб не впливає на ефективність цисплатину при знищенні пухлин, а в деяких випадках працював із цисплатином для збільшення загибелі клітин пухлини. Дабрафеніб також проникає крізь гематоенцефалічний бар’єр, що є основною перешкодою для розробки ліків для втрати слуху.

Дослідники також дослідили, чи може дабрафеніб забезпечити захист слуху після несподіваного шкідливого впливу шуму. Це означало піддавати мишам двогодинний шум на 100 децибел, рівень шуму, який може завдати постійної шкоди. Тейтц описує це як звук типової газонокосарки, що працює постійно. Деякі миші отримували дабрафеніб через 24 години після впливу шуму, а інші отримували дабрафеніб у поєднанні з пероральним з'єднанням AZD5438, іншим дослідником лікарських засобів, призначеним для захисту слуху. Лише Дабрафеніб пропонував мишам захист від слуху після впливу шуму, і миші мали майже повний захист від шуму в поєднанні з AZD5438.

"Поєднуючи ці два препарати і переконавшись, що вони добре працюють разом, ми можемо фактично знизити дозу обох препаратів", - говорить Інгерсолл. "Це допомагає зменшити будь-які побічні ефекти, які пацієнт може отримати, і це набагато легше для пацієнтів".

Що це означає для вас

Дослідники виявили багатообіцяючі результати щодо препарату, який може запобігти або зменшити втрату слуху, спричинену шумовим впливом або хіміотерапією у мишей. Потрібні подальші дослідження, але це може дати надію мільйонам людей із втратою слуху в найближчі роки.

Глобальні наслідки

Наступним кроком для Тейца та її команди є проведення додаткових доклінічних досліджень на тваринах. Вони хочуть зібрати більше даних про оптимальне дозування дабрафенібу та графік зниження слуху, спричиненого цисплатином. Вони також намагаються визначити найкращий план лікування шумової втрати слуху.

"Іноді ти можеш передбачити, коли ти опинишся в галасливій обстановці, але іноді не можеш", - каже Інгерсолл. «Навіть коли ви не можете, наш комбінований режим прийому як дабрафенібу, так і AZD5438 насправді забезпечував повний захист мишей при введенні через 24 години після впливу шуму, що є справді великою справою. На сьогоднішній день на ринку немає ліків, здатних це зробити ».

Тейтц каже, що введення дабрафенібу може забезпечити захист слуху для людей, які раптово або несподівано зазнають високого рівня шуму, включаючи тих, хто працює на будівництві, озелененні, виробництві, в аеропортах та солдатам на полі бою. Дослідники отримали грант Національного інституту охорони здоров’я (NIH) для дослідження, через скільки годин або днів після впливу шумового впливу дабрафеніб може залишатися ефективним. Тейц сподівається співпрацювати з військовими, а потім представити дабрафеніб широкій громадськості.

На додаток до вивчення впливу дабрафенібу на слухові клітини, Тейтц та її команда також тестують, щоб побачити, чи може комбінація дабрафенібу та AZD5438 також запобігти токсичності нирок - ще один поширений побічний ефект хіміотерапії цисплатином. Занадто рано говорити, але Тейц сподівається, що те, що працює для клітин вушних волосків, буде працювати і для нирок, щоб створити безпрограшний сценарій.