Наша імунна система - справжні дива - вони тримають під контролем наші кишать кишкові бактерії; вони борються зі шквалом вірусів, що вторглися, і вони успішно викорінюють більшість видів раку на початку задовго до того, як вони коли-небудь стануть проблемою. Важливі відкриття в галузі імунотерапії за останні 20 років призвели до значних нових розробок у терапії, які ще більше посилюють функцію імунної системи.
Hero Images / Getty ImagesЕволюція імунотерапії
Перш ніж розглядати варіанти імунотерапії раку передміхурової залози, зауважте, що на шляху до ефективної імунотерапії було багато помилкових стартів та передчасних заяв про перемогу. Наприклад, FDA затвердила інтерлейкін 2 для меланоми 20 років тому. Незважаючи на лише 10% -ву частоту відповіді та серйозні токсичні ефекти, інтерлейкін 2 давав проблиск надії в той час, коли метастатична меланома була абсолютно безнадійною та не піддається лікуванню. Препарат був невеликим, але надійним стимулом майбутньої, більш ефективної терапії.
Зараз ми чуємо про значні повороти у галузі лікування меланоми. Наприклад, нещодавно ЗМІ сказали нам підготуватися до кінця президента Джиммі Картера - його меланома поширилася в мозок. Тоді очевидне диво - новий препарат для імунотерапії - зробило його без раку. Сучасна імунотерапія може перетворити безнадійні випадки на ремісії.
Як стався радикальний прогрес? У нашому розумінні внутрішньої роботи імунної системи відбулося колосальне поглиблення. Простіше кажучи, тепер ми знаємо, що імунна система складається з трьох основних компонентів:
- Регуляторні клітини, звані TRegs, утримують надмірну активність імунної системи, щоб вона не вийшла з-під контролю.
- Т-клітини-вбивці атакують ракові клітини і вбивають їх.
- Дендритні клітини працюють як клітини-детектори, виводячи та локалізуючи рак, а потім направляючи імунну систему, щоб вона знала, які клітини знищити. Після виявлення раку дендритні клітини направляють клітини-вбивці «додому» і атакують рак.
Помста щодо раку простати
Рак передміхурової залози був відносно раннім учасником імунної партії, коли Провандж був затверджений FDA у 2010 р. Схвалення FDA базувалося на результатах рандомізованого, подвійного сліпого, плацебо-контрольованого клінічного дослідження, яке показало, що існує відносний ризик зниження ризику смерті на 22% у пацієнтів, які отримували Provenge, пов’язане із 4-місячним покращенням медіани виживання порівняно з групою плацебо.
Provenge працює за інноваційним методом, який підсилює активність дендритних клітин. Як зазначалося раніше, дендритні клітини є "кровними гончими" імунної системи, здатними нюхати і знаходити ракові клітини. Процес Провандж спирається на екстракцію крові за допомогою лейкаферезу для видалення дендритних клітин. Потім ці клітини обробляються в лабораторії, дозволяючи їм розпізнавати фосфатазу передміхурової кислоти (РАР) - загальну молекулярну характеристику, розташовану на поверхні клітин раку простати. Після активації дендритні клітини вводяться назад у кров пацієнта, де вони стимулюють Т-клітини-вбивці для кращої ідентифікації та атаки ракових клітин, оскільки їм було дозволено ідентифікувати поверхневу особливість РАР і використовувати її як мішень.
Прованс можна вважати найвищим у персоналізованій терапії раку, оскільки дендритні клітини фільтруються з крові кожного пацієнта, посилюються в лабораторії для атаки клітин раку передміхурової залози, а потім реінфузуються назад тому самому пацієнту. Як би захоплююче не звучала ця технологія, може бути дивно почути, що лікарі та пацієнти лише повільно підігрівали ідею використання Provenge. Це мляве ставлення до прийняття Provenge було несподіваним, коли Provenge вперше вийшов на ринок, враховуючи популярність багатьох альтернативних методів лікування, що посилюють імунітет, таких як гравіола, гриби шиітаке, пау де арко та чай Essiac. Чому слід вагатися із застосуванням імунної терапії, схваленої FDA?
Критика
Критики відзначали, що Прованс є дорогим і що середній отримувач живе лише додаткові три-чотири місяці. Однак у реальному світі терапії раку (а не у світі клінічних випробувань) це неправильне припущення. Чоловіки, які беруть участь у клінічних випробуваннях, не є репрезентативними для типових хворих на рак передміхурової залози, які отримують схвалену FDA терапію. Як правило, чоловіки, які проходять клінічні випробування, мають набагато більш розвинене захворювання. Це пов’язано з тим, що пацієнти затримують вступ до клінічного випробування до тих пір, поки стандартне лікування не провалиться.
Тому виживання чоловіків у клінічному дослідженні, як правило, є відносно коротким, незалежно від типу лікування, яке проводиться. Тим не менше, будь-які ліки, які довели, що продовжують виживання за цих несприятливих обставин, повинні мати наслідком. Ось чому ліки, що демонструють продовження виживання, отримують схвалення FDA. Справа в тому, що ліки покажуть кращі результати при застосуванні для лікування чоловіків на більш ранній стадії.
Лікування на різних стадіях
Припущення, що Провандж має більший вплив, коли його використовують для лікування раку передміхурової залози на більш ранній стадії, було досліджено шляхом повторного аналізу вихідних даних, що призвело до первинного схвалення Прованжу FDA. Повторний аналіз показав, що чоловіки з ранньою стадією захворювання дійсно мали набагато більший ступінь подовження виживання. Фактично, кількість продовження виживання ставала поступово більшою, коли Прованс був розпочатий раніше.
Під час цього повторного аналізу були оцінені чотири групи чоловіків, класифіковані за різними рівнями PSA на початку лікування Прованжем: чоловіки з рівнем PSA нижче 22, чоловіки з PSA від 22 до 50, чоловіки з PSA від 50 до 134 та чоловіки з PSA більше 134.
У наведеній нижче таблиці підсумовується виживання чоловіків, які отримували лікування Прованжем, порівняно з чоловіками, які отримували плацебо, поділене на рівень ПСА на початку Прованджу. Чиста різниця виживання (у місяцях) між Прованжем та плацебо вказана останньою.
Рівень PSA
≤22
22–50
50–134
>134
Кількість пацієнтів
128
128
128
128
Прованс
41.3
27.1
20.4
18.4
Плацебо
28.3
20.1
15.0
15.6
Різниця у виживанні
13.0
7.1
5.4
2.8
Як видно з таблиці, перевага щодо виживання існувала для всіх груп, які отримували Прованс, порівняно з чоловіками, які отримували плацебо. Однак рівень поліпшення виживання був найбільшим у чоловіків, які починали Провандж, коли ПСА був найнижчим. Чоловіки, які розпочали Прованс, коли їхній PSA був менше 22 років, жили на 13 місяців довше, ніж чоловіки на подібній стадії, які отримували плацебо. Чоловіки на дуже запущених стадіях з рівнем PSA понад 134 жили лише на кілька місяців довше, ніж чоловіки, які отримували плацебо.
Застосування
Найсеї ставлять під сумнів ефективність Прованжу з іншої причини. Більшість видів ефективної терапії простати, таких як гормональна терапія та хіміотерапія, викликають зниження рівня ПСА. Але з Прованджем це зазвичай не так. Тому люди задаються питанням, як Прованс може продовжити виживання?
Вони забувають, що ефективність стандартних методів лікування раку простати, таких як хіміотерапія та гормональна блокада, підтримується лише безперервним застосуванням. Після припинення лікування протипухлинні ефекти припиняються, і рак поновлюється.
З іншого боку, імунна система після активації надає стійкий постійний ефект. Отже, навіть якщо Провандж викликає лише мінімальну відсталість у прогресуванні хвороби, оскільки ефект є безперервним, накопичувальний ефект проявляється протягом решти життя пацієнта. І чим довше живе людина, тим більша величина вигоди.
Відстеження метастазів раку
На підставі даних, наведених у таблиці вище, логічно робиться висновок, що Прованс слід починати негайно будь-якому чоловікові, у якого діагностовано клінічно значущий рак простати.На жаль, страхові компанії покривають лікування Прованджем лише після того, як у чоловіків з’являється стійкість до гормонів (люпрон) та метастази раку. Оскільки в більшості випадків гормонорезистентність виникає до метастазів, чоловіки з рецидивом раку передміхурової залози, які контролюють свій PSA за допомогою Lupron, повинні стежити за будь-яким підвищенням PSA. Гормонорезистентність визначається як підвищення рівня ПСА при застосуванні Люпрону або будь-якого подібного до Лупрону препарату.
За перших ознак того, що PSA починає зростати, чоловіки повинні почати енергійний пошук метастазів. В даний час ПЕТ-сканування є найкращим способом знайти метастази, тоді як PSA все ще знаходиться у відносно низькому діапазоні, скажімо, менше двох. Існує безліч різних типів ПЕТ-сканувань, які слід розглянути, використовуючи: сканування кісток F18, аксумін, ацетат С11, холін С11 або PSMA галію68. Якщо ці сканування не дозволяють виявити метастатичну хворобу спочатку, їх слід повторювати принаймні кожні шість місяців, поки метастатична хвороба не буде виявлена, після чого Прованж слід негайно розпочати.
Ще один вид імунотерапії
За останні 30 років багато спроб використати імунну систему не вдалося. Ми починаємо дізнаватися, що ці збої зумовлені надмірною активністю регуляторної складової імунної системи. Всякий раз, коли організм генерує якусь нову імунну активність, сама діяльність стимулює саморегуляцію, щоб заспокоїти зростаючу імунну відповідь. Це робиться для запобігання розвитку таких руйнівних імунних захворювань, як вовчак, ревматоїдний артрит або розсіяний склероз.
Зараз дослідники дізналися, що ракові клітини використовують цей регулюючий компонент імунної системи, виробляючи імунодепресивні гормони. Ці гормони приспають імунну систему, дозволяючи таким чином раковим клітинам розмножуватися, тримаючи Т-клітини-вбивці на відстані. Регулюючі клітини, клітини Treg, у певному сенсі «викрадені» і використовуються як щит для зменшення протипухлинної активності нашої імунної системи. Ця нездатність імунної системи атакувати рак не зумовлена імунною слабкістю; скоріше, це пригнічення імунітету від посиленої регуляторної активності, стимульованої раковими клітинами. З цим новим розумінням спеціальні фармацевтичні агенти були розроблені для компенсації цієї проблеми.
Yervoy - це такий препарат, який затверджений FDA для лікування меланоми. Yervoy функціонує, блокуючи CTLA-4, регуляторний "перемикач" на поверхні Т-ефекторних і Treg клітин. Коли цей перемикач увімкнено, регуляторна активність посилюється, а імунна система пригнічується. Коли Yervoy вимикає CTLA-4, Т-ефекторні клітини стають активними, інгібуюча дія клітин Treg пригнічується, а чистий ефект посилюється активність імунної системи.
Первинні дослідження, що оцінюють Yervoy у чоловіків з раком передміхурової залози, виявляються перспективними, особливо в поєднанні з радіацією (див. Нижче). Однак останні дослідження показують, що інший препарат, що блокує регулятор, під назвою Keytruda може працювати ефективніше.
Keytruda блокує ще один регуляторний перемикач, який називається PD-1. Попередні дослідження у пацієнтів, які живуть з раком передміхурової залози, дозволяють припустити, що Keytruda може викликати більший протираковий ефект, ніж Yervoy, і спричинити менше побічних ефектів. Якщо ці попередні висновки з Кейтрудою підтвердяться, комбінована терапія Кейтрудою плюс Провандж може стати хорошим способом подальшого посилення протипухлинної активності імунної системи.
Абсолютний ефект
Радіація, спрямована на метастатичну пухлину, виявлену за допомогою сканування, є ще одним потенційним способом стимулювання імунної системи за допомогою процесу, який називається ефектом Абскопала. Коли променевий промінь пошкоджує пухлинні клітини, клітини нашої імунної системи наближаються до відмираючої пухлини і видаляють залишки клітинного сміття. Отже, ефект Абскопала складається з того, що імунні клітини спочатку ідентифікують специфічні для пухлини молекули на відмираючих пухлинних клітинах, а потім вишукують ракові клітини в інших частинах тіла, використовуючи ті самі пухлиноспецифічні молекули як мішені.
Існує кілька привабливих аспектів імунотерапії, опроміненої радіацією:
- При вибірковому та вмілому застосуванні по суті відсутні побічні ефекти.
- Лікування покривається всіма видами страхування.
- Зазвичай випромінювання є досить потужним, щоб усунути пухлину, на яку націлено.
- Легко поєднувати точкове випромінювання з Прованжем, Кейтрудою або обома.
Слово з дуже добре
Наше розуміння імунної терапії раку простати швидко прогресує, але все ще перебуває в зародковому стані. Незважаючи на це, захоплююче усвідомлювати, що ми вже маємо у своєму розпорядженні кілька ефективних інструментів. Завданням у майбутньому є вивчення того, як ці нові інструменти можна використовувати оптимально, як самі по собі, так і в поєднанні один з одним. Проведіть відкриту розмову зі своїм лікарем щодо варіантів імунотерапії, щоб визначити, чи підходять вони вам.
