Ад'ювантна терапія меланоми

Ад'ювантна терапія меланоми стосується використання методів лікування після операції, щоб зменшити ризик рецидиву раку (або, принаймні, затримати його) і, сподіваюся, поліпшити виживання. Зазвичай його рекомендують застосовувати при меланомах високого ризику, включаючи пухлини, які є стадією IIIB та IIIC, але також можуть застосовуватися і в інших умовах.

З середини 1990-х до 2015 року єдиним варіантом був інтерферон, який мав лише незначні вигоди для виживання. Починаючи з 2015 року, спочатку проводили оцінку Yervoy, а потім Opdivo та Keytruda, які значно покращують виживання без рецидивів. Для людей, які мають пухлини з мутацією BRAF, комбінація Тафлінару та Мекіністу також може зменшити ризик рецидиву.

Незважаючи на потенціал зменшення ризику рецидивів та поліпшення виживання, ад'ювантна терапія меланоми високого ризику, багато людей, які мають право на лікування, не знають про цей варіант. Дізнайтеся про те, коли рекомендується допоміжна терапія, переваги та недоліки різних методів лікування, а також те, що слід враховувати, приймаючи рішення.

SDI Productions / Getty Images

Розуміння ад’ювантної терапії

Коли меланому виявляють до того, як вона поширилася на віддалені ділянки тіла (до досягнення 4 стадії), хірургічне втручання дає шанс на лікування. На жаль, деякі меланоми мають тенденцію до рецидиву (повернення) навіть після успішної операції. Коли це трапляється, вважається, що деякі ракові клітини залишилися після операції, але занадто мало, щоб їх можна було виявити за допомогою тестів візуалізації, які ми маємо в даний час.

Хіміотерапія, яку люди, які страждають на рак молочної залози, іноді отримують після операції на молочній залозі - це вид допоміжної терапії, яку знають багато людей.

Як і при допоміжній терапії меланоми, лікування призначене для зниження ризику рецидивів після первинного лікування (хірургічного втручання).

Незважаючи на те, що давно відомо, що меланома може рецидивувати, на відміну від раку молочної залози, ефективні та відносно добре переносимі терапії для зменшення рецидивів є набагато недавніми досягненнями.

Коли це рекомендується?

Чи рекомендується допоміжна терапія, залежить від стадії, а також від інших характеристик пухлини.

Визначення меланом високого ризику

Меланоми високого ризику (ті, що мають значний ризик повернення) включають такі, які:

• мають вищу стадію пухлини, особливо IIIB та IIIC
• виразкові
• мають товщину більше 4 міліметрів
• поширилися на лімфатичні вузли

Ад'ювантна терапія та стадія

Рекомендованість ад’ювантної терапії залежить від стадії захворювання, але важливо зазначити, що на кожній стадії може бути багато різних типів меланоми, оскільки не дві пухлини (навіть пухлини на одній стадії) однакові. З цієї причини лікар може порекомендувати ад'ювантну терапію меланоми на більш ранніх стадіях, яка стосується, або замість цього, рекомендувати попередню ад’ювантну терапію при пухлині вищої стадії.

Ранній етап (етап I і IIA)

При пухлинах на дуже ранніх стадіях, таких як стадії I та IIA, хірургічне втручання зазвичай є лікувальним, і ад'ювантна терапія не рекомендується (токсичність ад’ювантної терапії значно перевищує її потенційну користь).

Локально просунуті: стадія IIIB, IIIC та деякі IIIA меланоми

На відміну від цього, люди, які мають стадію IIIB або IIIC (на основі версії 7 керівних принципів постановки), мають дуже високий ризик рецидиву. Незважаючи на видалення (повну резекцію) раку, лише 32% людей зі стадією IIIB та 11% людей зі стадією IIIC вижили протягом п’яти років після операції без рецидиву. У цьому випадку ад’ювантне лікування для зменшення рецидивів, ймовірно, значно покращує виживання, а переваги ад’ювантної терапії зазвичай перевищують ризики.

Ад'ювантна терапія (з Opdivo) також схвалена людям з меланомою IIIA стадії, які мають принаймні один мікрометастаз у лімфатичних вузлах.

"Прикордонні етапи:" Етап IIB, IIC та деякі IIIA

Між цими двома стадіями існує група, де досі невідомо, чи корисна допоміжна терапія чи ні, наприклад, пухлини IIB, IIC або IIIA. При цих пухлинах підвищений ризик рецидиву, але ризик часто становить менше 20%. Встановлено, що лікування інтерфероном не впливає на виживання, однак імунотерапія або цілеспрямована терапія можуть, і тривають клінічні випробування, що оцінюють можливу користь.

Люди, які мають пухлини, які належать до цієї категорії, можуть побажати поговорити зі своїми лікарями про можливість участі в одному з цих випробувань.

Інші фактори, які можуть впливати на лікування

На додаток до стадії, інші фактори, які відзначаються при розгляді ад'ювантної терапії, включають вік, наявність інших захворювань (супутні захворювання), здатність людини терпіти лікування та переваги пацієнта щодо лікування.

Лікування

У 1996 році перше ад'ювантне лікування інтерфероном альфа2b було затверджено проти меланоми. В якості високої дози (але не низької) інтерферон мав певну користь у зменшенні ризику рецидивів, але лише мінімальний вплив на загальну виживаність.

Ефективність ад'ювантної терапії зросла стрибком, починаючи з 2015 року із схвалення першого препарату імунотерапії. Зараз існує три різні препарати імунотерапії, а також цілеспрямована терапія (комбінований інгібітор BRAF та інгібітор MEK), затверджені як варіанти, і в даний час інтерферон рідко застосовується в цих умовах, принаймні спочатку. Крім того, в клінічних випробуваннях оцінюються інші варіанти.

Хоча використання імунотерапії та цілеспрямованої терапії для ад'ювантного лікування меланоми на ранніх стадіях є відносно новим, ці препарати раніше були схвалені для лікування метастатичної (стадії IV) меланоми, і тому лікарі, які використовують ці ліки, добре знайомі з їх побічними ефектами та ризиками.

Препарати для імунотерапії

Існує кілька різних типів імунотерапії, які є препаратами, що працюють за допомогою імунної системи або принципів імунної системи для боротьби з раком. Інтерферон - це цитокін (модулятор імунної системи), який працює, підсилюючи здатність імунних клітин боротися з раком, і був опорою ад’ювантної терапії з моменту його затвердження в 1996 році до затвердження першого інгібітора контрольної точки в 2015 році.

Зараз існує три інгібітори контрольних точок, які можна використовувати як допоміжну терапію. Ці препарати діють, по суті, "знімаючи маску" з ракових клітин, щоб імунна система могла їх розпізнати і атакувати. Зараз існує три інгібітори контрольних точок, які можна використовувати як допоміжну терапію, і хоча це може викликати занепокоєння з використанням "нового" препарату, ці ліки раніше використовували при метастатичній меланомі (стадія IV), а також при інших типах раку.

Єрвой (Іпілімумаб)

Yervoy (іпілімумаб) був першим інгібітором контрольної точки, затвердженим як ад’ювантна терапія меланоми в 2015 році, і було показано, що він значно подовжує виживання без рецидивів у порівнянні з плацебо. В якості допоміжної терапії його зараз зазвичай замінюють Opdivo або Keytruda, але все ще може застосовуватися при меланомах, що прогресують під час лікування цими препаратами.

Опдіво (Ніволумаб)

Дослідження 2017 року, опубліковане вThe New England Journal of Medicineпорівнював використання Opdivo (рівеньлумабу) з Yervoy для ад'ювантної терапії.

Було виявлено, що Opdivo призводив до значно вищого виживання без рецидивів, ніж Yervoy, з меншою частотою побічних ефектів. З цієї причини Opdivo став найкращим інгібітором контрольної точки для використання в якості ад'ювантної терапії.

Під час подальшого спостереження Opdivo також мав стійку користь щодо Yervoy, і ця користь була незалежно від стадії меланоми, тестів біомаркерів, які передбачають відповідь на інгібітори контрольної точки (експресія PD-L1) та чи ні Мутація BRAF була присутня.

Кейтруда (пембролізумаб)

Кейтруда (пембролізумаб) тепер також є варіантом ад'ювантної терапії. Дослідження 2018 року в мThe New England Journal of Medicineвивчали переваги та побічні ефекти Кейтруди порівняно з плацебо при меланомі III стадії після операції. Подібно до Opdivo, Кейтруда призвів до значно вищого виживання без рецидивів без нових токсичних ефектів.

Цільова терапія

Альтернативою імунотерапії є приблизно 50% людей із шкірною (пов'язаною зі шкірою) меланомою, яка містить мутацію BRAF. Цільова терапія працює шляхом націлення на конкретні шляхи росту ракових клітин, і завдяки такому «точному» лікуванню (прецизійна медицина) препарати часто мають значно меншу кількість побічних ефектів, ніж препарати хіміотерапії.

На сьогодні затвердженим лікуванням є комбінація інгібітора BRAF Тафлінар (дабрафеніб) та інгібітора МЕК Мекініст (траметиніб). Деякі дослідники стверджують, що ефекти таргетної терапії можуть бути тимчасовішими, ніж імунотерапія, хоча дослідження 2018 року вЖурнал клінічної онкологіїзнайшов розширену перевагу для цього режиму.

На відміну від продовження використання цілеспрямованої терапії з метастатичною меланомою (цілеспрямована терапія контролює, але не виліковує хворобу), лікування триває лише один рік, коли використовується як допоміжне лікування. (Можливі переваги та недоліки цих різних методів лікування обговорюються нижче.)

Клінічні випробування

Оскільки лікування меланоми швидко прогресує, і оскільки кожне затверджене лікування було колись вивчене в клінічному випробуванні, рекомендується розглянути клінічні випробування для людей з більшістю стадій меланоми. На додаток до досліджень, що вивчають комбінації препаратів імунотерапії, менші дози препаратів імунотерапії та багато іншого, також оцінюються нові методи лікування, такі як ад'ювантні вакцини. Крім того, використання цих методів лікуванняперед операцією (неоад'ювантна терапія) розглядається як потенційний варіант.

Побічні ефекти

Як і будь-які інші ліки, лікування, що застосовується як допоміжна терапія, може мати побічні ефекти та взаємодію.

Препарати для імунотерапії

Побічні ефекти інгібіторів контрольної точки можуть відрізнятися залежно від препарату, і, як зазначено вище, як правило, більш серйозні у Yervoy, ніж у Opdivo або Keytruda.

Найпоширеніші побічні ефекти включають висип, діарею, кашель, нудоту та втому, хоча іноді можуть виникати серйозні реакції.

Поширеними є також ендокринні розлади, такі як гіпотиреоз. Здається, ці ліки не працюють так добре для деяких людей, які також лікуються стероїдами або деякими антибіотиками. Люди, які в анамнезі мають аутоімунні розлади, люди, які отримують трансплантацію, або ті, хто погано працює, можуть бути не найкращими кандидатами на ці препарати.

Цільова терапія

Поширені побічні ефекти комбінації Тафлінару та Мекіністу включають лихоманку, висип, головні болі, діарею та болі в суглобах. Іноді трапляються більш серйозні побічні реакції, які можуть включати кровотечу або перфорацію кишечника або інші проблеми з кровотечею, згустки крові, серцеву недостатність та проблеми з очима.

Прийняття рішення про лікування

Є два рішення, які люди повинні приймати разом зі своїми лікарями: отримувати ад’ювантну терапію чи ні, і який препарат використовувати, якщо відповідь позитивна.

Вибір лікування проти відсутності лікування

Людям важливо співпрацювати зі своїм лікарем, щоб вони добре розуміли як переваги, так і ризики, пов’язані з лікуванням. Ад'ювантна терапія може зменшити ризик рецидивів, але також збільшує побічні ефекти. Хоча загальні рекомендації розглядаються поетапно, ці фактори різняться залежно від конкретних людей та окремих пухлин.

Також важливо враховувати особисті переваги, причому деякі люди готові терпіти будь-які побічні ефекти, щоб покращити виживання, а інші воліють мати кращу якість життя, навіть якщо ризик рецидивів більший.

Вибір найкращого варіанту лікування

В даний час існують суперечки щодо ідеального ад’ювантного лікування для людей, які мають мутацію BRAF (BRAF V600E або BRAF V600K). На даний момент ми маємо лише окремі дослідження, які демонструють ефективність як імунотерапії, так і цілеспрямованої терапії, але жодного дослідження, що не порівнює два варіанти щодо ефективності та побічних ефектів. Поодинокі дослідження важко порівняти, оскільки деякі дослідження включали людей із меланомою IIIA стадії, а інші - ні.

Оскільки імунотерапія має більш довговічну реакцію, ніж цілеспрямована терапія на меланомі IV стадії (імунотерапія може призвести до постійного контролю пухлини навіть після її припинення, але при цілеспрямованій терапії пухлина контролюється лише до тих пір, поки продовжується лікування) деякі лікарі віддайте перевагу імунотерапії для пацієнтів з мутацією BRAF або без неї. Інші стверджують, що цілеспрямована терапія може працювати по-різному як допоміжне лікування, і деякі дослідження показують, що це саме так.

Рівень рецидивів

Дивлячись на реакцію з іншого боку, деякі лікарі розглядають природну історію захворювання та той факт, що багато з цих видів раку повторюються навіть при допоміжній терапії. У цьому сценарії деякі доводили, що цілеспрямована терапія повинна використовуватися як допоміжне лікування (оскільки вона може бути лікувальною як допоміжне лікування, але не як лікування метастатичної меланоми).

Як приймається ліки

Спосіб використання ліків іноді важливий для людей при виборі варіанту. Тафлінар та мекініст приймають всередину щодня, тоді як препарати для імунотерапії вводять внутрішньовенно (і вимагають поїздки до інфузійного центру) кожні два тижні до чотирьох тижнів.

Побічні ефекти

Деякі люди можуть переносити профіль побічних ефектів одного лікування в порівнянні з іншим або більше стурбовані короткочасними або довгостроковими побічними ефектами. Opdivo (рівеньлумаб) зазвичай викликає меншу токсичність, ніж тафлінар та мекініст, проте Opdivo, швидше за все, спричиняє постійну токсичність. Загалом, близько 10% людей, які використовують імунотерапію або цілеспрямовану терапію, припиняють прийом препарату через побічні ефекти.

Існують також різниці у вартості (та страховому покритті), які можуть зіграти свою роль у прийнятті рішення.

Слово з дуже добре

Медицина змінюється дуже швидко, і хоча обнадійливо те, що зараз існує набагато більше варіантів лікування меланоми, є також більше рішень, які потрібно приймати щодо лікування. Важливо бути власним захисником у своєму догляді та задавати питання. Отримання другої думки ніколи не було важливішим, і багато людей вирішують звернутися до лікарів, які спеціалізуються на меланому, в одному з найбільших ракових центрів, призначених Національним інститутом раку.