Інгібітори ароматази - це клас препаратів, що застосовуються для запобігання рецидивам раку у жінок в постменопаузі з позитивним рецептором естрогену на рак молочної залози. Ці ліки також призначаються жінкам у пременопаузі в поєднанні з супресивною терапією яєчників та чоловікам із раком молочної залози, які не можуть приймати тамоксифен.
Том Мертон / Getty ImagesВони працюють за рахунок зниження рівня естрогену в організмі, тому доступно менше гормону для стимулювання росту гормоночутливих ракових клітин. Адміністрація з харчових продуктів і медикаментів (FDA) затвердила три інгібітори ароматази:
- Аромазин (екземестан)
- Аримідекс (анастрозол)
- Фемара (летрозол)
Дляжінкипри раку молочної залози дедалі більше доказів, що інгібітори ароматази ефективніші, ніж тамоксифен, препарат, який традиційно застосовується для попередження рецидивів раку молочної залози. Крім того, клінічні дослідження вказують на день, коли інгібітори ароматази можуть застосовуватися для профілактики раку молочної залози у жінок в постменопаузі, які мають підвищений ризик захворювання.
Незважаючи на ці переваги, інгібітори ароматази можуть спричинити значні побічні ефекти, включаючи прискорену втрату кісткової тканини, що призводить до остеопорозу.
Як вони працюють
У жінок, які не перенесли менопаузу, естроген виробляється переважно в яєчниках і, в меншій мірі, в периферичних тканинах, таких як груди, печінка, мозок, шкіра, кістки та підшлункова залоза. У жінок у постменопаузі, яєчники яких вже не функціонують, периферичні тканини є переважним джерелом естрогену.
Інгібітори ароматази блокують процес, що відбувається в цих клітинах, який називається ароматизація - перетворення чоловічого гормону тестостерону в естрон та естрадіол (дві основні форми естрогену) за допомогою ферменту, відомого як ароматаза.
Інгібітори ароматази діють шляхом зв’язування з ароматазою та запобігання виникненню ароматизації. Завдяки цьому у жінок в постменопаузі вироблення естрогену може бути зменшено на 95%.
Інгібітори ароматази відрізняються від тамоксифену тим, що тамоксифен пов'язується з рецепторами естрогену на клітинах, а не з ароматазою. Різні механізми дії досягають подібних результатів, але з різними показниками ефективності.
Згідно з дослідженням 2015 року вЛанцет, інгібітори ароматази на 30% ефективніше запобігають рецидивам раку молочної залози і здатні знизити рівень смертності на 15% через п’ять років порівняно з тамоксифеном.
Показання
Інгібітори ароматази схвалені для зниження ризику рецидивів у жінок у постменопаузі з позитивним на рецептор естрогену раком молочної залози. Вони також можуть застосовуватися для лікування запущеного раку молочної залози, включаючи рак молочної залози 4 стадії, при якому злоякісне захворювання поширилося (метастазувало) на інші частини тіла.
Чоловікам, хворим на рак молочної залози, Американське товариство клінічних онкологічних рекомендацій 2020 року рекомендує застосовувати тамоксифен замість інгібітора ароматази, щоб зменшити ризик рецидиву раку молочної залози. Однак можна розглянути інгібітор ароматази (у поєднанні з супресивною терапією яєчників) для чоловіків, які з якихось причин не можуть приймати тамоксифен.
Деяким жінкам, які отримували лікування тамоксифеном, певний час може бути рекомендований перехід на інгібітор ароматази залежно від ризику рецидиву. (Перш ніж вносити зміни у жінок в пременопаузі, слід розпочати супресивну терапію яєчників або задокументувати менопаузу за допомогою аналізу крові у осіб молодше 60 років.) Інгібітор ароматази також може бути рекомендований жінкам, які перенесли рак, який прогресує під час лікування тамоксифеном.
Кожен окремий інгібітор ароматази має свої специфічні показання.
Аримідекс призначений для використання як:
- Ад'ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях
- Лікування першої лінії при запущеному раку молочної залози
- Лікування запущеного раку, якщо він прогресує, тамоксифеном
Аромазин показаний до застосування як:
- Ад’ювантна терапія другої лінії при раку молочної залози на ранніх стадіях після застосування тамоксифену застосовується протягом двох-трьох років
- Лікування запущеного раку, якщо він прогресує, тамоксифеном
Фемара призначена для використання як:
- Ад'ювантна терапія раку молочної залози на ранніх стадіях
- Ад'ювантна терапія другої лінії при ранній стадії раку молочної залози після тамоксифену застосовується протягом п’яти років
- Лікування першої лінії при запущеному раку молочної залози
- Лікування другої лінії при запущеному раку молочної залози, якщо він прогресує тамоксифеном
Інгібітори ароматази не ефективні у жінок в пременопаузі, якщо їх не поєднувати з супресивною терапією яєчників, оскільки основним джерелом естрогену до менопаузи є яєчники (а не периферичне перетворення андрогенів в естроген за допомогою ароматази). Вони також неефективні щодо негативних до естрогену рецепторів раку молочної залози, оскільки на ріст пухлини естроген не впливає.
Лікування інгібітором ароматази починають після завершення первинного лікування. Це включає хірургічне втручання при раку молочної залози та, можливо, хіміо- та / або променеву терапію. Перед лікуванням необхідно отримати зразки тканин для визначення статусу гормональних рецепторів або за допомогою біопсії молочної залози, або під час операції на молочній залозі.
Зменшення пізніх рецидивів
Останніми роками ми дізналися, що для людей, які мають позитивні пухлини на естрогенових рецепторах, ризик рецидиву з часом не зменшується. Насправді гормонально позитивний рак молочної залози на ранніх стадіях частіше повторюєтьсяпісля5 років, ніж у перші 5 років. Вважається, що ризик рецидиву залишається стабільним (однаковий шанс рецидиву щороку) принаймні 20 років після первинного діагнозу. На щастя, хоча хіміотерапія, здається, не значно зменшує ризик пізнього рецидиву, гормональна терапія (така як інгібітори ароматази) може зменшити ризик.
Дозування
Інгібітори ароматази постачаються у формі таблеток та призначаються у дозі один раз на добу. Арімідекс та Фемару можна приймати з їжею або без їжі. Аромазин слід приймати після їжі, оскільки жир у їжі сприяє засвоєнню препарату.
Побічні ефекти
Як і будь-які інші ліки, інгібітори ароматази можуть викликати побічні ефекти та побічні реакції. Деякі з найпоширеніших пов’язані зі зменшенням естрогену в організмі, що призводить до симптомів менопаузи та інших більш потенційно серйозних ускладнень.
Загальні короткочасні побічні ефекти, пов'язані з усіма трьома інгібіторами ароматази, включають:
- Припливи
- Біль у суглобах
- Біль у м'язах
- Головний біль
- Нічне потовиділення
- Втрата волосся
- Безсоння
- Нудота
- Розлад шлунку
- Діарея
- Втома
- Депресія
- Набряк (набряк тканин)
З них постійні болі в суглобах і м’язах є найчастіше цитованими причинами припинення лікування. Припливи - найчастіший побічний ефект, який впливає на 59% жінок на інгібітори ароматази, згідно з дослідженням 2014 року вРак.
Ризик остеопорозу
Довгострокові ефекти інгібіторів ароматази, можливо, більш стурбовані. На відміну від тамоксифену, інгібітори ароматази, як правило, прискорюють остеопенію (втрату кісткової маси) у жінок похилого віку, які вже мають ризик розвитку кісткових проблем.
Жінки, які отримують інгібітори ароматази, в два і чотири рази збільшують ризик втрати кісткової маси порівняно з відповідним набором жінок у загальній популяції, зазначається в огляді 2015 рокуЖурнал кісткової онкології.
Ці втрати можуть призвести до остеопорозу, стану, що характеризується колапсом хребців хребта, сутулою поставою, втратою висоти та підвищеним ризиком переломів кісток.
Після п’яти років використання, за оцінками, кожна із кожних 10 жінок, які отримують інгібітори ароматази, зазнає перелому через медикаментозний остеопороз.
Лікування тамоксифеном протягом двох-п’яти років до інгібіторів ароматази може уповільнити швидкість втрати кісткової маси. Подібним чином, бісфосфонатні препарати, такі як Зомета (золедронова кислота), можуть допомогти протидіяти остеопенії, хоча вони збільшують ризик остеонекрозу щелепи.
Інші ускладнення
Інгібітори ароматази також пов'язані з підвищеним ризиком серцево-судинних розладів, включаючи гіперліпідемію (високий рівень холестерину), аритмію (порушення серцевого ритму), проблеми із серцевими клапанами та перикардит (запалення мембран навколо серця). серйозні або небезпечні для життя серцево-судинні події, такі як інфаркти або інсульт, не частіше зустрічаються у жінок, які приймають інгібітори ароматази, ніж у тих, хто цього не робить.
Дослідження 2018 року вЖурнал клінічної онкологіїтакож зазначив, що ризик діабету був на 240% більшим у жінок, які отримують інгібітори ароматази, ніж серед загальної популяції. Хоча ризик набагато нижчий при застосуванні тамоксифену, інгібітори ароматази не становлять ризику тромбоемболії (тромбів) або раку ендометрія, що тамоксифен робить.
Взаємодія
Інгібітори ароматази можуть взаємодіяти з певними ліками. Деякі взаємодії можуть зменшити концентрацію інгібітора ароматази в крові та вимагати корекції дози для компенсації ефекту.
Серед часто цитованих лікарських взаємодій:
- Arimidex не слід приймати з будь-якими естрогенвмісними препаратами, такими як гормональні контрацептиви, що містять етинілестрадіол або премарин (кон’югований естроген), що застосовуються для лікування припливів. Тамоксифен також може зменшити концентрацію Аримідексу, і його слід уникати.
- Аромазин може взаємодіяти з широким спектром препаратів, які використовують один і той же фермент (CYP 3A4) для метаболізму. Сюди входять певні антибіотики, антидепресанти, протигрибкові засоби, нейролептики, ліки для серця та препарати проти ВІЛ, а також препарати Сент-Джонс Суглобові добавки. Може знадобитися збільшення дози до 50 міліграмів на день.
- Femara може взаємодіяти з тамоксифеном, знижуючи концентрацію Femara на цілих 38%.
Порадьте свого онколога щодо будь-яких ліків, які ви приймаєте, фармацевтичні, безрецептурні, рекреаційні чи традиційні, щоб уникнути лікарських взаємодій.
Протипоказання
Інгібітори ароматази не слід застосовувати людям з відомою гіперчутливістю до будь-якого з активних або неактивних інгредієнтів препарату. З огляду на це, алергічна реакція на наркотики не є поширеною для інгібіторів ароматази, страждаючи менш ніж у одного з 10 000 користувачів.
Armidex, Aromasin і Femara класифікуються як препарати категорії вагітності X, що означає, що вони можуть завдати шкоди плоду, і їх не слід застосовувати, якщо є шанс на вагітність. Як запобіжний захід рекомендується тестування на вагітність за сім днів до початок лікування, якщо менопаузальний статус жінки невідомий.
Поточні дослідження
З'являється все більше доказів того, що ароматаза може принести користь не тільки жінкам у постменопаузі. Ряд досліджень показав, що ліки можуть бути корисними у жінок в період менопаузи, у яких яєчники пригнічені агоністами гонадотропін-рилізинг-гормону (GnHRa).
Дослідження 2015 року вNew England Journal of Medicineповідомляли, що застосування аромазину жінкам на супресивній терапії яєчників було настільки ж ефективним у запобіганні рецидивам через п’ять років, як і тамоксифен.
Ще більш вражаючим є те, що ряд клінічних досліджень свідчать про те, що інгібітори ароматази можуть бути настільки ж ефективними у профілактиці раку молочної залози, як і запобігання рецидиву раку молочної залози.
Згідно з п'ятирічним дослідженням, в якому брали участь 3 862 жінки в постменопаузі з високим ризиком раку молочної залози, щоденне вживання Арімідексу зменшило ризик раку на 53% із незначною різницею у рівні побічних ефектів порівняно з плацебо.
Хоча FDA ще не затвердила інгібітори ароматази для будь-якої з цих цілей, багато хто вважає, що підтримка досліджень одного разу розширить поточні рекомендації щодо лікування.
