Що таке довговічна реакція на лікування раку?

Зараз термін довговічна відповідь при лікуванні раку використовується досить часто, але може дуже заплутати людей, які живуть з раком. Існує не стандартизоване визначення, але воно, як правило, стосується відповіді на лікування, яке набагато довше, ніж очікувалося, на метастатичну (стадію 4) тверду пухлину (наприклад, рак легенів, рак молочної залози тощо). Хоча довговічні реакції рідко можна спостерігати при інших видах лікування використання імунотерапевтичних препаратів для лікування раку призвело до набагато більшої кількості таких реакцій.

Довговічна відповідь: визначення та значення

Не існує загальновизнаного визначення тривалої реакції, хоча цей термін почав широко використовуватися в онкології. Найчастіше це стосується тривалої відповіді на терапію метастатичної (стадії 4) твердої пухлини, яка виходить за межі того типу реакції, який зазвичай спостерігається прибудь-якийлікування. Деякі лікарі довільно визначили цей період часу як мінімум один рік.

Не кожен, хто отримує лікування імунотерапевтичними препаратами, отримає стійку відповідь, яка все ще залишається скоріше винятком, ніж правилом. Інший термін - виняткові відповіді, що стосується людей, які реагують на лікування таким чином, щоб вийти за рамки того, що передбачали онкологи на основі минулого досвіду з раком.

Для цілей дослідницьких досліджень прийнято різні робочі визначення, хоча можуть бути люди, які вважаються стійкими, навіть якщо вони не відповідають цим описам. Наприклад, в одному дослідженні дослідники визначили стійку відповідь як виживання без прогресування захворювання, яке було принаймні втричі перевищувало медіану виживання без прогресування у всіх пацієнтів, які отримували той самий препарат в одному клінічному дослідженні протягом шести періодів. місяців і більше.

Коли використовується термін довготривалого реагування?

Ваш онколог може використовувати термін довготривала реакція, коли розповідає про те, як ви працюєте з вашими імунотерапевтичними препаратами. Цей термін також часто використовується як кінцева точка в клінічних випробуваннях. Інші подібні терміни, які ви можете побачити, включають тривалість клінічної користі (як довго лікарський засіб утримує рак) або довговічність препарату (наскільки ймовірно, що препарат може призвести до довготривалої відповіді).

Довговічна реакція проти ремісії

Багато людей цікавляться, в чому різниця між тривалою реакцією та ремісією. Ремісія може бути як повною (відсутність ознак пухлини), так і частковою (зменшення розміру пухлини на 30% або більше). Рак не повинен повністю пройти, щоб кваліфікуватися як довготривала реакція.

Довговічна відповідь проти лікування

Питання, на яке поки що неможливо відповісти, полягає в тому, чи може тривала реакція, принаймні в деяких випадках, представляти собою ліки.

Хоча рак на ранніх стадіях можна лікувати і ніколи не повторювати (наприклад, за допомогою хірургічного втручання та хіміотерапії), майже завжди слід очікувати прогресування метастатичних (стадія 4) солідних пухлин, таких як рак легенів, меланома, рак молочної залози та рак товстої кишки (і призвести до смерті) без лікування. Той факт, що деякі метастатичні тверді пухлини залишились у відстані після лікування імунотерапією (навіть після припинення лікування), свідчить про те, що принаймні в деяких випадках пухлини можуть ніколи не повернутися (тобто бути вилікуваними). Проте просто занадто рано знати, скільки триватиме тривала тривала реакція.

Найбільш довгострокові дані, доступні в даний час, є при використанні Yervoy для меланоми. В одному дослідженні загальна крива виживання (кількість людей, які вижили після лікування) досягла плато 21% протягом трьох років, що зберігалося з подальшим спостереженням до 10 років. Приблизно кожен п'ятий чоловік досягнув довготривалої реакції протягом такого часу.

В іншому дослідженні, яке вивчало трирічне виживання серед людей з меланомою, які отримували Кейтруду (пембролізумаб), дуже низький ризик рецидиву після повної ремісії препарату призвів до висновку: "Пацієнти з метастатичною меланомою можуть мати тривалу повну ремісію після припинення лікування пембролізумабу, а низька частота рецидивів після медіанного спостереження приблизно через два роки після припинення лікування дає надію на лікування для деяких пацієнтів ".

Механізм

Імунна система запрограмована на боротьбу з раком. Проблема виникає, коли ракові клітини або виділяють речовини, або змінюють нормальні клітини в своєму оточенні, щоб вони могли "ховатися". Інгібітори контрольної точки працюють спрощено, знімаючи "маску" з ракових клітин, щоб імунна система могла їх розпізнати, а потім атакувати.Оскільки імунна система може (хоча і у меншості пацієнтів) краще розпізнавати ракові клітини після лікування, має сенс, що вона буде продовжувати працювати навіть після припинення прийому ліків. Насправді, вважається, що рідкісні випадки спонтанної ремісії раку працюють таким чином.

У цій теорії є деякі проблеми, які можуть призвести до рецидиву раку навіть після тривалої реакції. Клітини раку постійно розвивають нові мутації, включаючи мутації стійкості, які дозволяють їм уникнути лікування раку або виявлення імунною системою. Можливо також, що реакція імунної системи може бути просто недостатньою (виснаження Т-клітин), щоб продовжувати боротися з раковими клітинами.

Унікальні терміни, пов’язані з імунотерапією

Довговічні реакції - не єдиний тип явищ, які спостерігаються при застосуванні препаратів імунотерапії набагато більше, ніж при інших методах лікування (або в деяких випадках - лише при імунотерапії).

Інгібітори контрольних точок працюють, по суті дозволяючи імунній системі бачити ракові клітини, але цей процес (навчання розпізнаванню, збір "армії" клітин, а потім атака раку) вимагає часу. На відміну від швидкого зменшення розміру пухлини, яке іноді спостерігається при хіміотерапії, препарати для імунотерапії можуть деякий час не працювати.

Псевдопрогресія

Пухлини можуть продовжувати рости деякий час, або, принаймні, в деяких випадках, схоже, ростуть і прогресують. Концепція псевдопрогресії за допомогою імунотерапії (вигляд того, що рак виріс на скануванні зображень, поки він насправді реагує) може дуже заплутати людей, які отримують такі методи лікування, і тому вони часто продовжуються, навіть якщо оперативної реакції не спостерігається.

Якщо розглянути під мікроскопом, ці пухлини можуть бути оточені імунними клітинами, і в деяких випадках, навіть якщо пухлина виглядала більшою на комп’ютерній томографії (КТ), більшість побаченого були імунними клітинами, а не пухлиною.

Гіперпрогресія

На відміну від нормального прогресування (прогресування раку, яке очікується, якщо воно не реагує на лікування), гіперпрогресія при імунотерапії може траплятися рідко.

Продовження реакції після лікування припиняється

Найчастіше, якщо такі ліки, як цілеспрямована терапія, припиняються, рак починає рости знову, навіть якщо він виявився в повній ремісії. На відміну від цього, зараз не рідкість, коли розвинена тверда пухлина залишається в стадії ремісії після припинення прийому інгібіторів контрольної точки. Однак коли ці препарати можна безпечно припинити, поки невідомо. (Інші типи лікування метастатичних солідних пухлин, як правило, продовжують, поки пухлина не прогресує.)

Роз'єднані відповіді

Ще одним типом відповіді, що спостерігається при застосуванні імунотерапевтичних препаратів (але набагато рідше при інших методах лікування), є явища дисоційованих реакцій. Це означає, що деякі ділянки пухлини (або метастази) можуть зменшуватися в розмірі під час лікування, тоді як інші ділянки можуть продовжувати рости. Це заплутало багатьох людей, оскільки іноді місцеві методи лікування (наприклад, опромінення) використовуються для контролю тих ділянок, які продовжують зростати, поки препарат імунотерапії продовжується.

Типи та способи лікування раку та довговічні відповіді

Довговічні реакції на лікування метастатичних солідних пухлин не є унікальними для препаратів імунотерапії (їх рідко можна побачити з хіміотерапевтичними препаратами тощо), але набагато частіше зустрічаються з цими препаратами. Наприклад, дослідження 2019 року, яке вивчало людей з раком легенів, показало, що стійкі реакції частіше спостерігаються у людей, які отримують інгібітори контрольних пунктів, але також спостерігаються у людей, які отримують інші класи наркотиків (наприклад, хіміотерапевтичні препарати, цілеспрямована терапія).

Важливо зазначити, що інгібітори контрольних точок - це лише один із видів імунотерапії, клас лікування, який також включає онколітичні віруси, терапію Т-клітинами CAR та багато іншого.

Оскільки зараз існує так багато різних ліків від раку, корисно перерахувати ліки, які вважаються інгібіторами контрольних пунктів. Вони розбиті на три різні категорії.

Інгібітори PD-1 (запрограмований білок клітинної смерті 1)

• Opdivo (рівеньлумаб)
• Кейтруда (пембролізумаб)
• Лібтайо (цеміплімаб)

Інгібітори PD-L1 (запрограмований ліганд смерті 1)

• Tecentriq (атезолізумаб)
• Бавенсіо (авелумаб)
• Імфінці (дурвалумаб)

CTLA-4 (білок 4, асоційований з цитотоксичними Т-лімфоцитами)

• Yervoy (іпілімумаб)

Типи раку та довговічні відповіді

В даний час спостерігаються стійкі реакції на імунотерапію при ряді різних типів метастатичного раку, включаючи:

• Меланома
• Недрібноклітинний рак легенів
• Рак нирок (нирково-клітинний рак)
• Рак голови та шиї
• Рак сечового міхура
• Лімфома Ходжкіна
• Клітинний рак Меркель
• Потрійний негативний рак молочної залози
• Гліома
• Тугоплавкий рак шийки матки
• Колоректальний рак (з мікросупутниковою нестабільністю)
• Шлунково-стравохідний рак

Провісники довготривалої реакції

Оскільки досягнення довготривалої реакції є найближчим, що ми маємо на сьогоднішній день, щоб «вилікувати» більшість запущених видів раку, дослідники шукають шляхи, щоб визначити, хто, ймовірно, матиме стійку відповідь при лікуванні імунотерапією. На жаль, не існує жодного тесту або набору факторів, які б могли достовірно передбачити, хто відповість або продовжить тривалий відгук на ці препарати. Однак існують деякі фактори, які припускають, що ці препарати будуть більш ефективними.

Мутаційна ноша

Термін "мутаційне навантаження" відноситься до кількості мутацій при раку. Більшість видів раку не мають однієї мутації, але, натомість, можуть мати до сотні мутацій, які виникають в процесі перетворення клітини в рак або під час подальшого швидкого зростання клітини.

Більш високе навантаження на мутацію пов'язане з реакцією на препарати імунотерапії, але існує значна різниця. Деякі пухлини з низьким мутаційним навантаженням можуть добре реагувати, тоді як деякі з високим мутаційним навантаженням можуть взагалі не реагувати. Те, що високе навантаження на мутацію співвідноситься з реакцією (і потенціал довготривалої реакції), має сенс. Теоретично, більша кількість мутацій пухлини повинно зробити її "менш схожою на себе" і, отже, легше "побачити" імунною системою.

При раку легенів навантаження на мутацію пухлини, як правило, набагато вище у людей, які курять, ніж ніколи, і насправді, стійкі реакції на Opdivo (що визначаються як живі через п’ять років після того, як Opdivo був запущений для метастатичного раку легенів) були набагато більш поширеними в діючі або колишні курці (88%), ніж ніколи не палять (6%).

Вираз PD-L1

Експресія PD-L1 вимірюється при деяких видах раку на пухлині, щоб передбачити, чи буде імунотерапія ефективною. Люди, які мають пухлини, які експресували PD-L1 в 1% або більше пухлинних клітин, частіше мали стійку реакцію (70%), ніж ті, у кого експресія PD-L1 була менше 1%.

Незважаючи на експресію PD-L1, яка корелює з відповіддю, деякі люди з дуже низькою експресією PD-L1 надзвичайно добре реагували на ці препарати, і вибір, кого лікувати на основі експресії PD-L1, виключив би деяких людей, які могли б мати чудову відповідь (це ймовірно, буде неможливим при будь-якому іншому доступному на сьогодні лікуванні).

Відповідь проти прогресування на імунотерапії

Не дивно, що люди, які реагують на препарати імунотерапії (їх пухлина починає зменшуватися або повністю зменшується), частіше мають стійку реакцію. Люди, які мали принаймні часткову реакцію на ці препарати (пухлина зменшилася в розмірах на 30% і більше), мали набагато більше шансів отримати стійку реакцію (75%), ніж люди, пухлини яких прогресували при лікуванні цими препаратами (12%) .

Коли лікування призводить до повної ремісії, ймовірність тривалої реакції досить висока, принаймні при меланомі. Дослідження, яке вивчало людей з метастатичною меланомою, які отримували лікування за допомогою Єрвой, показало, що 96% людей, які мали повну метаболічну відповідь протягом одного року (відсутні дані про рак при позитронно-емісійній томографії [ПЕТ]), продовжували залишатися без раку після препарат було припинено.

Під мікроскопом рак, який має більшу кількість інфільтруючих пухлину лімфоцитів, набагато частіше реагує на імунотерапію (інгібітори контрольних точок).

Слово з дуже добре

Діагностувати рак - це все одно, що вивчати нову мову, а при імунотерапії більша частина - це мова, про яку онкологи та дослідники не чули десять років тому. Дізнання про ваш рак, ваші методи лікування та те, як працюють ці терапії, може не тільки допомогти вам почувати себе більш контрольованим у своїй подорожі, але іноді також впливає на результати.

Ми досягли часу, коли лікування раку прогресує настільки стрімко, що люди, які живуть з раком, часто знайомі з лікуванням та клінічними випробуваннями, доступними для їх конкретного типу та підтипу раку, ніж онкологи, які займаються лікуванням усіх видів раку. Не забудьте задати питання та розглянути можливість отримати другу думку у лікаря, який спеціалізується на вашому типі раку. Той факт, що ви дізнаєтесь про довготривалі реакції, свідчить про те, що ви вже робите щось, що може полегшити як емоційні, так і фізичні потрясіння раку; будучи своїм власним адвокатом.