Огляд інгібіторів JAK

Інгібітори кінази Janus (JAK) - це група ліків, що пригнічують активність та відповідь одного або декількох ферментів кінази Janus (JAK1, JAK2, JAK3 та TYK2). Ці ферменти зазвичай сприяють запаленню та аутоімунітету. Втручаючись в сигнальні шляхи ферментів, інгібітори JAK можуть бути використані для лікування раку та запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит (RA) та псоріатичний артрит (PsA).

Інгібітори JAK поставляються у формі таблеток, що, як правило, привабливіше, ніж необхідність робити ін’єкцію або інфузію для біологічного препарату.

Jiaqi Zhou / Verywell

В даний час у Сполучених Штатах доступна лише кілька препаратів-інгібіторів JAK.

Вони є:

• Кселянц (тофацитиніб)
• Олюміант (барицитиніб)
• Джакафі (руксолітиніб)
• Rinvoq (упадацитиніб)

Усі затверджені інгібітори JAK націлені на всі ферменти JAK. Кілька інших, які зараз перебувають у процесі розробки, є селективними щодо певних ферментів JAK.

Що вони роблять

Надмірне запалення може бути проблемою при таких станах, як РА, рак та інші запальні стани.

Цитокіни - це запальні білки, які приєднуються до рецепторів імунних клітин. Це сигналізує про ферменти JAK щодо додавання хімічного фосфату до своїх рецепторів, що привертає перетворювач сигналу та активатор білків транскрипції (STAT). Білки STAT ще більше посилюють запалення.

Надмірна активність цього процесу може зробити вас сприйнятливими до всіх видів аутоімунних захворювань - станів, при яких ваша імунна система атакує здорові, нормальні тканини вашого тіла.

Ферменти JAK є головним фактором, що сприяє створенню та підтримці аутоімунітету. Блокуючи ці ферменти, інгібітори JAK інгібують аутоімунний процес та зменшують ефект повідомлень, що надходять від цитокінів. Це заспокоює неправильну роботу імунної системи, допомагає полегшити запалення та полегшує інші пов'язані з цим симптоми.

Кселянц (тофацитиніб)

Xeljanz отримав схвалення Управління з контролю за продуктами та ліками США (FDA) у 2012 році і є одним із найчастіше виписуваних препаратів у своєму класі.

Використовує

Xeljanx схвалений для лікування:

• Ревматоїдний артрит
• Псоріатичний артрит
• Виразковий коліт

Хоча в даний час він не схвалений для інших цілей, кілька досліджень показали, що Xeljanz може бути ефективним при лікуванні:

• Хвороба Крона
• Алопеція ареата
• Вітіліго
• Псоріаз
• Атопічний дерматит

Препарат може застосовуватися поза маркою для цих та інших станів.

Препарати та дозування

Препарат випускається у таблетках по 5 міліграм (мг) та таблетці з пролонгованим вивільненням по 11 мг.

Поточні дослідження

Дослідження впливу Xeljanx на псоріаз дали позитивні результати.

Аналіз 2019 року вБританський журнал дерматологіїзібрані дані одного дослідження фази 2, чотирьох досліджень фази 3 та одного довготривалого розширеного дослідження, складеного хворими на псоріаз, що застосовують тофацитиніб. Дослідники виявили, що у тих, хто застосовував тофацитиніб, спостерігалося зменшення симптомів, включаючи шкірні бляшки, що призвело до поліпшення якості життя.

Препарат добре переносився, а безпека та побічні ефекти були подібними до ефектів лікування модифікуючих захворювання протиревматичними препаратами (DMARD). Крім того, учасники, які приймали 10 мг на день, показали більші покращення, ніж ті, хто приймав 5 мг на день.

Ефективність препарату була порівнянна з метотрексатом або біологічним препаратом Енбрел (етанерцепт) у дозі 50 на тиждень. Більш висока доза була порівнянна з дозою Enbrel у 100 мг на тиждень.

Автори дійшли висновку, що Xeljanz має профіль користі та ризику, подібний до інших системних методів лікування, і є кращим варіантом для людей, які віддають перевагу пероральній терапії перед ін'єкційними біопрепаратами.

Xeljanz від ревматоїдного артриту

Дослідження, опубліковане у січні 2019 рокуЛанцетприпускає, що інгібітори JAK є найбезпечнішим та найефективнішим методом лікування алопеції ареати, аутоімунного стану, через який волосся випадає плямами. Вважається, що ліки блокують ключові сигнальні шляхи, відповідальні за активність захворювання.

Олюміант (барицитиніб)

FDA затвердила Olumiant у 2018 році.

Використовує

Olumiant призначений для дорослих із середньо-важким активним ревматоїдним артритом, які раніше не мали адекватної відповіді на терапію метотрексатом або фактором некрозу пухлини (TNF).

Він був схвалений в Європі як лінія другої лінії середньотяжкого та тяжкого перебігу РА у дорослих як монотерапія (одноразове лікування препаратом) або в комбінації з метотрексатом.

На сьогодні дослідження цього року не схвалено для цього, проте дослідження 2020 року показало, що поєднання барицитинібу та противірусних препаратів прямої дії може зменшити інфекційність, реплікацію вірусу та запалення, пов’язані з COVID-19.

Барицитиніб також вивчався як лікування псоріазу. Дослідження 2016 року повідомило про значне поліпшення симптомів, але потрібні додаткові дослідження. Застосування при псоріазі вважається неприйнятим.

Препарати та дозування

Olumiant доступний у формі таблетки по 2 мг, що приймається один раз на день. FDA не затвердила дозу 4 мг, посилаючись на серйозні побічні реакції. Дослідження показали, що інфекції верхніх дихальних шляхів та високий рівень холестерину рідкісні, але частіші при застосуванні барицитинібу у більш високих дозах. U

Поточні дослідження

Відповідно до звіту за 2019 рік, опублікованого вДослідження артриту та догляду,Монотерапія олюміантом 4 мг на день забезпечує ефективний контроль за захворюваннями у людей з ревматоїдним артритом.

Пацієнти в дослідженні, які погано реагували лише на барицитиніб, продемонстрували покращений контроль над захворюваннями при додаванні метотрексату.

Джакафі (руксолітиніб)

Вперше Джакафі став затвердженим FDA у 2011 році.

Використовує

Джакіфі схвалено для лікування:

• Мієлофіброз середнього або високого ризику, включаючи первинний мієлофіброз
• Мієлофіброз після поліцитемії
• Мієлофіброз після тромбоцитемії

Руксолітиніб може застосовуватися поза маркою для деяких інших показань.

Його вивчають як потенційне лікування хвороби трансплантат проти господаря. Наразі результати були багатообіцяючими у людей із цією хворобою, які не страждають на сильну діарею або які погано реагують на інші доступні методи лікування. U

Це також розслідується щодо:

• Наліт псоріазу
• Алопеція ареата
• Рецидивована дифузна велика В-клітинна лімфома
• Периферична Т-клітинна лімфома

Препарати та дозування

Цей препарат випускається у формі таблеток у дозах від 5 мг до 25 мг. Кількість тромбоцитів потрібно контролювати перед початком прийому Джакафі та під час прийому через ризик тромбоцитопенії, анемії та нейтропенії.

Поточні дослідження

Руксолітиніб (INCB18424) був розроблений для лікування мієлофіброзу середнього або високого ризику, що вражає кістковий мозок, та для поліцитемії, коли інші методи лікування не давали результатів. Він призначений для інгібування JAK1 та JAK2. Дослідження фази 3 показали значну користь у полегшенні симптомів мієлофіброзу.

Наприкінці 2011 р. Місцевий руксолітиніб був схвалений для лікування мієлофіброзу. Він був затверджений у 2014 році для лікування поліцитемії.

В даний час проводяться клінічні випробування руксолітинібу для лікування псоріазу нальоту, золотої алопеції, раку підшлункової залози та двох типів лімфоми.

Rinvoq (упадацитиніб)

Rinvoq - новіший препарат у цій групі, який отримав схвалення FDA у 2019 році.

Використовує

Rinvoq схвалений для лікування дорослих з середньою та сильною активністю ревматоїдного артриту, які погано реагували або не могли переносити метотрексат.

Продовжуються дослідження Rinvoq як лікування:

• Хвороба Крона
• Виразковий коліт
• Атопічний дерматит
• Хвороба Бехтерева
• Псоріаз
• Псоріатичний артрит
• Запальна хвороба кишечника

Ці використання не були затверджені FDA і, таким чином, вважаються поза маркою.

Препарати та дозування

Цей препарат випускається у формі таблетки по 15 мг, яку слід приймати один раз на день.

Поточні дослідження

Результати, як правило, були позитивними для Rinvoq як лікування незатвердженого використання, перерахованого вище.

Дослідження, опубліковані наприкінці 2019 року, повідомляли, що упадацитиніб був ефективним і добре переносився людьми з активним анкилозируючим спондилітом, які погано переносили або добре реагували на нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ). Автори рекомендували подальше дослідження препарату для типів аксіального спонілоартриту.

Що в трубопроводі?

Наразі трубопровідні препарати розробляються та випробовуються, але ще не затверджені FDA для будь-якого використання. Кожен із цих препаратів повинен пройти три фази клінічних випробувань, перш ніж його можна буде подати до FDA для затвердження.

Кілька інгібіторів JAK пробиваються по трубопроводу, проходячи клінічні випробування, які мають на меті визначити їх безпеку та ефективність при лікуванні різних аутоімунних станів.

Філготиніб (GLPG0634)

Філготиніб є високоселективним інгібітором JAK1, що тестується як лікування:

• Ревматоїдний артрит
• Псоріатичний артрит
• Запальна хвороба кишечника (хвороба Крона, виразковий коліт)
• ВІЛ-захворювання

"Високоселективний" означає, що він націлений лише на певні ферменти JAK, а не на велику їх групу. Дослідники припускають, що це може означати вищі дози з меншою кількістю побічних ефектів.

Статус

Випробування фази 3 завершено. Наприкінці 2019 року виробник подав нову заявку на ліки (NDA) разом із заявкою на пріоритетний розгляд, яка іноді прискорює процес затвердження.

У серпні 2020 року FDA відхилила препарат через токсичність. Заявки також подані до контролюючих органів Європи та Японії.

Основні моменти дослідження

Ось зразок висновків із досліджень, що стосуються філготинібу на сьогодні.

Використання для РА:

• Дві фази 2b випробувань для РА показали, що цей препарат є ефективним як у поєднанні з метотрексатом, так і як монотерапія.
• Випробування фази 3 показали, що філготиніб ефективний для людей з активним РА, які не реагували на біологічні DMARD або не переносили їх, а також для тих, хто ніколи не приймав метотрексату.
• Однорічне випробування фази 3 виявило, що результати відповідають повній тривалості дослідження.
• Аналіз, що порівнював філготиніб у різних дозах та в поєднанні з різними препаратами РА, показав, що добова доза 100 мг або 200 мг плюс метотрексат є найбільш ефективною схемою лікування РА. Автори не повідомляють про значний ризик серйозних побічних ефектів.

Застосування при інших захворюваннях:

• Щодо псоріатичного артриту, випробування фази 2 2020 року продемонстрували, що фіготиніб значно покращив якість життя, пов’язану зі здоров’ям, у 131 учасника.
• Щодо хвороби Крона, дослідження фази 2 2017 року показало, що філготиніб призводив до зменшення симптомів значно більше, ніж плацебо у людей з активними захворюваннями.
• Згідно з іншим дослідженням 2020 року, виявляється, що фіготиніб вносить корисні зміни, які можуть зменшити активацію імунної системи при ВІЛ-інфекції.

Пефіцитиніб (ASP015K)

Пефіцитиніб пригнічує два специфічні ферменти, JAK 1 та JAK 3, і в даний час досліджується для лікування ревматоїдного артриту.

Статус

Випробування фази 3 завершуються, і виробник подав нову заявку на ліки до FDA. Цей препарат схвалений для лікування ревматоїдного артриту в Японії під торговою маркою Smyraf.

Основні моменти дослідження

• Було показано, що препарат покращує результати РА у двох дослідженнях фази-2b.
• Дві випробування фази 3 продемонстрували, що пефіцитиніб може покращити результати у людей із РА, які погано реагують на інші препарати та мають середньо-важку активну хворобу.
• Дослідження показують, що пефіцитиніб перевершує плацебо у зменшенні симптомів та придушенні ураження суглобів.
• Він добре переносився і мав позитивні результати, які залишались незмінними протягом усього періоду річного дослідження.

Ітацитиніб (INCB039110)

Ітацитиніб перебуває під розслідуванням для лікування:

• Плямистий псоріаз
• Хронічна хвороба трансплантат проти господаря

Це також було запропоновано як можливу терапію COVID-19 через специфічний вплив на імунну систему.

Статус

В даний час проводяться випробування фази 2 для перевірки ефективності та безпеки Ітацитинібу для лікування псоріазу нальоту. Препарат перейшов до фази 3 хронічної хвороби трансплантат проти господаря, незважаючи на невдалі випробування на гостру форму захворювання.

Станом на середину 2020 року дослідження COVID-19 ще не розпочалось.

Виділення досліджень

Дослідження фази 2, опубліковане в 2016 році, продемонструвало значне покращення оцінки симптомів псоріазу нальоту.

Аброцитиніб (PF-04965842)

Аброцитиніб є пероральним селективним інгібітором JAK1, який зараз досліджується для лікування:

• Наліт псоріазу
• Атопічний дерматит, середнього та важкого ступеня, у дорослих та підлітків
• Вітіліго
• Алопеція ареата
• Аутоімунні захворювання із участю JAK1

Статус

Цей препарат ще не схвалений для будь-якого використання. У червні 2020 року розпочались клінічні випробування фази 2, фази 2b та фази 3 для аброцитинібу як лікування атопічного дерматиту. Завершено принаймні одне дослідження фази 2 для псоріазу нальоту. Інші потенційні варіанти застосування знаходяться на більш ранніх стадіях навчання.

Основні моменти дослідження

• Аброцитиніб завершив принаймні одне дослідження фази 2, продемонструвавши, що він покращує симптоми і добре переноситься.
• Дослідження Британської асоціації дерматологів 2017 року виявило, що аброцитиніб добре переноситься та ефективно покращує симптоми псоріазу від помірного до тяжкого нальоту.
• Дослідження 2018 року показало, що препарат може бути корисним при запальних захворюваннях в цілому. Інша стаття цього року наводить дані досліджень на тваринах, які передбачають вивчення аброцитинібу на аутоімунні захворювання.

SHR0302

Вважається, що SHR0302 є високоселективним інгібітором JAK1, JAK2 та JAK3. Це досліджується як можливе лікування для:

• Ревматоїдний артрит
• Хвороба Марі-Штрюмпеля
• Вовчак
• Хвороба Крона
• Виразковий коліт
• Алопеція ареата
• Атопічний дерматит
• Міопроліферативні новоутворення (різновид раку крові)
• Фіброз печінки (захворювання печінки)

Статус

Цей препарат ще не схвалений для будь-якого використання.У травні 2020 року дослідники з США та Китаю розпочали клінічні випробування фази 2 для алопеції ареалу, а китайські дослідники ініціювали дослідження фази 1 з приводу порушень функції печінки. У червні 2020 року розпочалися випробування фази 2 і 3 щодо хвороби Бехтерева.

У 2019 році розпочались клінічні випробування фази 2 щодо виразкового коліту та хвороби Крона. Препарат також досяг фази 2 випробувань атопічного дерматиту. Очікується, що випробування фази 3 щодо ревматоїдного артриту завершаться в 2022 році. Почалося попереднє дослідження вовчака.

Основні моменти дослідження

Наразі було проведено та опубліковано дуже мало досліджень цього препарату.

• Дослідження з Китаю 2019 року показало, що SHR0302 може пригнічувати ріст міопроліферативних новоутворень і знижувати запалення, змінюючи сигнальний шлях JAK-STAT. Однак ці ефекти були слабшими, ніж ефекти Джакафі.
• Дослідження 2016 року продемонструвало, що SHR0302 може полегшити фіброз печінки, націлюючи функції зоряних клітин печінки.
• Дослідження 2016 року показало, що препарат вніс численні потенційно корисні зміни в імунну функцію щурів з артритом, викликаним лікарськими засобами.

BMS-986165

В даний час BMS-986165 вивчається для лікування:

• Псоріаз нальоту (середній та важкий)
• Хвороба Крона
• Виразковий коліт
• Псоріатичний артрит
• Вовчак
• Аутоімунне захворювання

Статус

Станом на середину 2020 року цей препарат проходив 3 фази випробувань на псоріаз нальоту; випробування фази 2 на хворобу Крона, псоріатичний артрит, вовчак та виразковий коліт; та дослідження фази 1 для аутоімунних захворювань загалом.

Основні моменти дослідження

• Дані досліджень фази II показують, що препарат був ефективним для полегшення симптомів у людей із псоріазом нальоту, які приймали 3 мг або менше на день протягом 12 тижнів.
• Дослідження 2019 року свідчить, що BMS-986165 є унікальним серед інгібіторів JAK і може мати властивості, що роблять його особливо ефективним проти аутоімунних захворювань.

Чому трубопровідні наркотики мають кодові назви?

На самих ранніх стадіях новий препарат отримує буквено-цифрову назву. Пізніше йому присвоюється загальна назва. Після затвердження FDA виробник надає йому торгову марку. Як правило, назви ліків пишуться із назвою торгової марки, а загальною назвою - у дужках.

Можливі побічні ефекти

Всі препарати мають можливі побічні ефекти. Кожен інгібітор JAK має свій унікальний перелік потенційних побічних явищ.

Однак є деякі з них, якими вони поділяються. Деякі загальні можуть зникнути, як тільки ваше тіло звикне до ліків. Інші можуть зберігатися і мати більш серйозні наслідки.

Поширені

Поширені побічні ефекти, які можуть зникнути при застосуванні, включають:

• Діарея
• Головний біль
• Симптоми застуди, такі як біль у горлі або нежить або закладеність носа
• Запаморочення
• Легкі синці
• Збільшення ваги
• Здуття живота і гази
• Втома

Про задишку та інші серйозні та постійні побічні ефекти слід повідомити свого лікаря. Деякими можна керувати за допомогою способу життя та прийому ліків, тоді як інші вимагають заміни ліків.

Пригнічення імунної системи

Подібно до біопрепаратів та традиційних DMARD, інгібітори JAK пригнічують імунну систему. Хоча саме це робить їх корисними, це означає, що вони також можуть підвищити вразливість до серйозних інфекцій, особливо до інфекцій верхніх дихальних шляхів та сечовивідних шляхів.

У ході клінічних досліджень деякі люди перенесли туберкульоз (ТБ), дуже серйозну бактеріальну інфекцію легенів. Люди, які приймають інгібітори JAK, також мають підвищений ризик оперізуючого лишаю - вірусної інфекції, яка викликає болючі висипання.

Якщо ви припините вживання цих препаратів через інфекцію (інфекції), ваша імунна система повинна нормалізуватися і знову почати запобігати зараженню.

Деякі люди можуть мати підвищений ризик розвитку раку, оскільки препарати-інгібітори JAK блокують імунні процеси, що відповідають за запобігання пухлин.

Інший

Інгібітори JAK також можуть спричиняти анемію (низький рівень еритроцитів) у деяких людей. Це пов’язано з тим, як вони впливають на білки, необхідні організму для утворення еритроцитів.

Інгібітори JAK також відомі тим, що знижують кількість білих кров'яних тілець, це стан називається лімфопенією.

Ці препарати можуть також впливати на показники холестерину. Можливо, для регулювання рівня холестерину лікар повинен призначити препарат із статинами, такий як Ліпітор (аторвастатин).

Можуть виникати тромби, що призводить до підвищеного ризику серцево-судинних подій, тромбозу глибоких вен та емболії легеневої артерії.

Пошкодження печінки також є можливою побічною реакцією при застосуванні інгібітора JAK. І ці препарати протипоказані пацієнтам з дивертикулітом, оскільки можуть призвести до в’язкої перфорації.

Слово з дуже добре

Якщо у вас аутоімунний стан і ви успішно працюєте зі старими препаратами (такими як біопрепарати або метотрексат), вам, мабуть, не потрібен інгібітор JAK. Однак, якщо у вас не було успіху з попередніми методами лікування, інгібітор JAK може запропонувати необхідне полегшення.

Однак ці ліки є досить новими, і дослідники лише дізнаються про їх довгострокову безпеку. Ви можете поговорити зі своїм лікарем, чи можна приймати їх разом з іншими ліками та добавками (можливі взаємодії) та повідомляти про будь-які побічні ефекти, що стосуються або тривають.

Що в трубопроводі для лікування РА?