Мутації PIK3CA при метастатичному раку молочної залози

Мутації гена PIK3CA - це генетичні зміни, виявлені при деяких видах раку молочної залози (а також інших видах раку), які, здається, сприяють зростанню пухлин. PIK3 (фосфоїнозитид 3-кіназа), білок, що продукується цим геном, є частиною сигнального шляху, який широко вивчався в надії зупинити ріст метастатичного раку молочної залози. Мутації гена PIK3CA є типовими при раку молочної залози, зустрічаючись приблизно у 30% - 40% пухлин, і найчастіше зустрічаються при позитивному рецепторі естрогену.

Мутація виявляється важливою у розвитку раку, прогресуванні та стійкості до деяких видів лікування, включаючи терапію, спрямовану на HER2, та хіміотерапію у людей із позитивним на HER2 рак молочної залози. Хоча в минулому вважалося, що мутація пов'язана з гіршим прогнозом, це може свідчити про кращий прогноз при позитивному гормональному рецепторі раку молочної залози, принаймні протягом перших десяти років після діагностики.

У 2019 році препарат Piqray (альпелізіб) був схвалений для жінок у постменопаузі та чоловіків з позитивним гормональним рецептором метастатичним раком молочної залози, що має позитивний результат на мутацію PIK3CA. При застосуванні в цій обстановці комбінація Piqray та Faslodex (фульвестранту) майже подвоїла виживання без прогресування у людей, які прогресували на гормональній терапії.

Мутації PIK3

Розуміння генетичних змін (геномних змін) в ракових клітинах не тільки допомагає дослідникам краще зрозуміти, як рак може рости і поширюватися, але може забезпечити цілі для ліків, які можуть контролювати ріст пухлин.

Клітини раку виникають, коли низка мутацій або інші генетичні зміни в нормальній клітині призводять до клітини, яка росте нестримно. Не всі мутації важливі для раку.

Мутації PIK3 вважаються "мутаціями драйверів", оскільки білки, що виробляються в результаті генетичних змінпривідріст клітини.

Генетичні зміни в ракових клітинах можуть також допомогти клітині уникнути смерті (апоптозу), змінити її метаболізм і підвищити її здатність звільнятися і подорожувати до інших частин тіла (метастазувати).

Для тих, хто знайомий з деякими сигнальними шляхами, що беруть участь у зростанні раку, PIK3CA знаходиться у шляху P13K / AKT / mTOR, шляху, який бере участь у ряді різних процесів у рості клітин.

Стани та рак, пов’язані з мутаціями PIK3CA

З генетичним тестуванням тепер можна шукатисхильністьдо раку, говорячи про генні мутації, які обумовлюютьзростанняраку може бути дуже заплутаним. Це легше зрозуміти, розбивши ці мутації на дві категорії:

• Мутації зародкових ліній (успадковані): мутації зародкових ліній - це генетичні зміни, які спостерігаються з моменту зачаття (спадкові) і виявляються в кожній клітині організму. Ці мутації можуть підвищувати ризик раку, але, як правило, не спрямовані на лікування раку. Мутації BRCA є прикладом мутацій зародкової лінії. Більшість мутацій зародкової лінії (наприклад, у генах BRCA) трапляються в генах-супресорах пухлин, генах, що кодують білки, які функціонують для відновлення пошкодженої ДНК (наприклад, від токсинів навколишнього середовища) або елімінують клітини, які неможливо відновити, щоб вони могли ' т переростати в ракові клітини.
• Соматичні (набуті) мутації: Мутації, такі як мутації PIK3CA, вважаються соматичними мутаціями і набуваються в процесі перетворення клітини в ракову клітину. Вони містяться лише в тканинах або органах, уражених раком, а не в інших клітинах тіла. Вони не вважаються спадковими і не можуть передаватися від матері чи батька дитині. Коли доступні ліки (цілеспрямована терапія), які націлені на ці мутації, мутації називаються "цільовими" (піддаються лікуванню) мутаціями або генетичними змінами.

Окрім того, що вони відіграють важливу роль у багатьох видах раку молочної залози, мутації PIK3CA були відзначені ще у десятку інших видів раку, зокрема раку матки, раку сечового міхура, раку товстої кишки та раку голови та шиї.

Коли соматичні мутації PIK3CA виникають на початку розвитку (ембріональний розвиток), вони можуть призвести до ряду рідкісних порушень, що характеризуються розростанням тканин. Час мутації впливає на тип розладу; розлади, які можуть бути легкими або важкими і можуть складати від збільшення пальця, збільшення ноги до масивного збільшення великих судин.

Дивно, але захворюваність на рак у людей з цими розладами розростання не збільшується. Мутації PIK3CA також були відзначені при деяких доброякісних станах шкіри, таких як себорейні кератози.

Історія

Фермент, кодований геном PIK3CA, фосфоїнозитид 3-кіназа (P13K) був вперше виявлений як перетворювач сигналу в рості клітин у 1988 р., А вперше виявлений у твердих ракових пухлинах у 2004 р. З цього часу гіперактивація сигналізації P13K / AKT була зазначено, що це загальна "рушійна" генетична зміна ряду видів раку.

Хоча було вивчено ряд різних препаратів, які націлені на P13K для лікування метастатичного раку молочної залози, лише нещодавно було встановлено, що ліки, спрямовані на конкретну субодиницю цього ферменту (альфа-субодиниця), були ефективними у деяких людей з метастатичними рак молочної залози, але з достатньою токсичністю.

Препарат Piqray (альпелізіб) був затверджений у травні 2019 року для жінок у постменопаузі та чоловіків з метастатичним раком молочної залози, який прогресував у ендокринній терапії.

Роль мутацій PIK3CA у раку молочної залози

Обговорюючи мутації PIK3CA при раку молочної залози, важливо зазначити, що ця мутація може співіснувати з іншими генетичними змінами (такими як HER2).

Декілька способів, за якими мутації PIK3CA, як вважають, відіграють роль при раку молочної залози, включають:

• Розвиток раку молочної залози: мутації PIK3CA, схоже, відіграють важливу роль в онкогенезі, або в першу чергу в процесі розвитку раку. Це підтверджується тим фактом, що, як видається, спостерігається висока частота мутацій PIK3CA у стадії 0 раку молочної залози або DCIS (протокова карцинома in situ).
• Ухилення від загибелі клітин: Вважається, що мутації PIK3CA пов’язані зі здатністю клітин раку молочної залози уникати запрограмованої загибелі клітин (апоптозу).
• Можливість розповсюдження: мутації PIK3CA (вироблені білки) можуть посилити здатність ракових клітин вивільнюватися та мігрувати в інші регіони (метастазування).
• Стійкість до лікування: мутації PIK3CA можуть бути пов’язані із стійкістю до гормональних методів лікування раку молочної залози (ендокринна резистентність), стійкістю до цілеспрямованої терапії (зокрема, до HER2) та стійкістю до деяких хіміотерапевтичних препаратів.

Поширеність та гарячі точки

Поширеність мутацій PIK3CA у раку молочної залози загалом була оцінена в кількох дослідженнях. У дослідженні 2018 року мутація була виявлена ​​у 34,1% - 41,1% біоптатів тканин і 27,5 - 43,3% рідких біопсій. Однак шанс того, що окрема пухлина молочної залози матиме мутацію PIK3CA, змінюється залежно від статусу рецепторів рак.

Приблизно 80% мутацій відбувається в трьох "гарячих точках" гена: H1047R, E545K та E542K.

Характеристика раннього етапу раку молочної залози

Згідно з оглядом 2018 року, опублікованому в., Є деякі характеристики, пов'язані з мутаціями PIK3CA при ранній стадії раку молочної залозиЖурнал клінічної онкології.

• Статус рецептора: мутації PIK3CA частіше спостерігаються у пухлинах, які є позитивними до рецепторів естрогену (ER +), і рідше у пухлинах, які були позитивними до HER2 (HER +). У цьому дослідженні мутації PIK3CA були виявлені у 37% пухлин ER + / HER2-, 22% пухлин HER2 + та 18% пухлин ER- / HER2-.
• Вік на момент встановлення діагнозу: Вік людей з пухлинами, що містять мутацію PIK3CA, трохи старший (61 рік проти 58,4 років).
• Ступінь пухлини: Пухлини молочної залози, що містять мутацію PIK3CA, як правило, менш агресивні (мають нижчий ступінь пухлини), ніж ті, що не мають мутації.
• Розмір пухлини: Пухлини, які мають мутації PIK3CA, як правило, діагностуються при меншому розмірі, ніж ті, що не мають мутації.
• Прогноз: Хоча було виявлено, що у людей з раком молочної залози, що мають мутації PIK3CA, показники виживання без захворювань були кращими в перші роки спостереження, особливо протягом перших п’яти років після постановки діагнозу, це не відповідало загальному рівню виживання. Іншими словами, мутації PIK3CA, здається, пов'язані з кращим прогнозом на ранніх термінах після діагностики (особливо в домені кінази H1047R), але, здається, принаймні за наявними даними, не мають значного впливу на довгостроковий прогноз з раком молочної залози. Це може бути пов'язано з терміном рецидиву і може змінитися тепер, коли доступні ліки для лікування людей з метастатичним раком молочної залози, позитивним щодо мутації PIK3CA.
• Час рецидиву (ранній проти пізнього): мутації PIK3CA частіше зустрічаються у людей з позитивним естрогеновим рецептором раку молочної залози, і зараз відомо, що пізній рецидив раку молочної залози (іноді навіть через кілька десятиліть) частіше зустрічається в цій ситуації. Недавні дані свідчать про те, що гормонально позитивний рак молочної залози насправді частіше рецидивує (повертається) через п’ять-десять років після діагностики, ніж у перші п’ять років. У людей, які мають пухлини молочної залози, що містять мутації PIK3CA, виживання без рецидивів є кращим, ніж у тих, хто не має мутації, у період з моменту встановлення діагнозу до п’яти років після діагностики та трохи кращий у період від п’яти років до десяти років після постановки діагнозу, але прогноз через десять років не впливає.

Вплив мутацій PIK3CA на лікування раку молочної залози

Мутації PIK3CA пов'язані як з кращою, так і з поганою реакцією на лікування раку молочної залози залежно від статусу рецептора та типу застосовуваного лікування.

HER2 Позитивний рак молочної залози

Дослідження 2014 року показало, що HER2-позитивні раки молочної залози з мутацією PIK3CA (21,4% ракових захворювань у дослідженні) мали менше шансів досягти повної патологічної відповіді при лікуванні комбінацією неоад’ювантної хіміотерапії (хіміотерапії, що проводиться до операції), плюс терапії HER2 Хіміотерапія представляла собою комбінацію таксану, такого як таксол (паклітаксел), і антрацикліну, такого як адріаміцин (доксорубіцин).

Це було вірно навіть для людей, які отримували два препарати для цільової терапії HER2 - Герцептин (трастузумаб) і Тикерб (лапатиніб). Тим не менш, виживання без хвороб та загальна виживаність були подібними як у тих, що мають мутацію, так і без неї.

Кілька подальших досліджень виявили подібні результати, особливо у людей, які мали як позитивні HER2, так і позитивні рецептори естрогену.

Метастатичний рецептор естрогену, позитивний рак молочної залози

Дослідження 2019 року показало, що люди з метастатичним раком молочної залози ER +, у яких були пухлини з мутацією PIK3CA у домені H1047R, були більш чутливими (краще реагували) на препарат Afinitor (еверолімус). Afinitor - препарат, який класифікується як інгібітор mTOR .

Зараз доступне лікування, спрямоване на мутацію.

Тестування

Тестування на мутацію PIK3CA можна проводити як на зразку тканини (з біопсії), так і на крові (рідинна біопсія). Рідка біопсія є менш інвазивною, але якщо тест негативний, то для пошуку мутації рекомендується біопсія тканини.

Разом із схваленням Piqray для людей з метастатичним раком молочної залози (MBC) з мутаціями PIK3CA, було схвалено супутній діагностичний тест Therascreen. На додаток до визначення того, хто може реагувати на Piqray, тестування може допомогти передбачити прогноз при раку молочної залози на ранніх стадіях та передбачити відповідь на інші методи лікування.

Piqray (Alpelisib) для MBC з мутаціями PIK3CA

Донедавна лікарські препарати оцінювались для лікування метастатичного раку молочної залози, спрямованого на Р13К. На жаль, токсичність цих методів лікування (яка була спрямована на всі субодиниці ферменту) обмежила користь.

Препарат Piqray (альпелізіб) був першим інгібітором P13K, затвердженим для лікування раку молочної залози в 2019 році. На відміну від попередніх препаратів, Piqray націлений лише на α-субодиницю (специфічний інгібітор P13Kα-субодиниці), єдину субодиницю, яка зазвичай активується.

У клінічному дослідженні фази 3 2019 року (SOLAR-1), опублікованому в New England Journal of Medicine, комбінація Piqray та Faslodex (фульвестранту) майже вдвічі збільшила рівень виживання без прогресування у людей з метастатичним раком молочної залози, позитивним на мутацію PIK3CA з 5,7 місяців до 11,0 місяців.

В даний час Piqray схвалений жінкам у постменопаузі та чоловікам із позитивним метастатичним раком молочної залози, позитивно сприйнятим естрогеновими рецепторами, які прогресували в ендокринній (гормональній) терапії, такій як тамоксифен або інгібітор ароматази. Найпоширеніші побічні ефекти включають високий рівень цукру в крові (гіперглікемія), висип та діарею.

Слово з дуже добре

Визначення мутацій, наявних у пухлині молочної залози, що сприяють росту, може допомогти передбачити поведінку цих видів раку, потенційну реакцію на лікування та чи відповідають люди препарату, який, як було встановлено, покращує виживання без прогресування при метастатичному раку молочної залози. Хоча було досягнуто багато успіхів у лікуванні раку молочної залози на ранніх стадіях, метастатичний рак молочної залози залишається складним для лікування, середній рівень виживання становить лише три роки. Бачити досягнення в лікуванні раку на запущеній стадії, таких як це, є обнадійливим і необхідним для покращення рівня виживання.