Агностична терапія пухлини відноситься до методів лікування раку, які діють на різні типи раку. Іншими словами, замість того, щоб працювати лише для одного типу раку, такого як рак молочної залози, ці методи лікування можуть працювати при ряді різних видів раку, наприклад, меланоми, раку молочної залози та саркоми. Крім того, вони можуть працювати як для дорослих, так і для дітей.
Panuwat Dangsungnoon / iStock
Замість лікування на основі того, звідки виникла пухлина, ця терапія лікує рак, який виникає в будь-якому місці на основі конкретних молекулярних характеристик, що обумовлюють ріст пухлини. Незважаючи на виникнення в різних тканинах, нерідкі випадки, коли дуже різні типи раку використовують один і той же шлях для зростання
Поглиблене розуміння біології раку, здатність проводити геномні тести, щоб визначити, що зумовлює ріст певного раку, і доступність ліків, спрямованих на ці шляхи, дала дослідникам можливість лікувати широкий спектр ракових захворювань на молекулярному рівні .
В даний час існує лише декілька препаратів, схвалених спеціально для агностичного лікування пухлини, але, як очікується, це швидко зросте в найближчому майбутньому. Ми розглянемо визначення та значення агностичних методів лікування пухлин, приклади, які використовуються в даний час, а також переваги та обмеження цього підходу до лікування.
Визначення агностичної терапії пухлини
Агностична терапія пухлини стосується використання ліків для лікування раку на основі молекулярного складу пухлини, а не місця походження раку.
Важливість
Лікування раку розвинулося настільки, що при певних типах раку (наприклад, рак легенів) лікування вже часто вибирають на основі молекулярних характеристик пухлини.
Наприклад, при недрібноклітинному раку легенів, замість вибору методів лікування, в основному виходячи з того, що видно під мікроскопом, геномне тестування (наприклад, послідовність наступного покоління) дозволяє лікарям визначити, чи має рак специфічну генну мутацію (або іншу зміну) ), для яких зараз доступні цілеспрямовані методи лікування.
Хоча певний хіміотерапевтичний препарат може бути призначений для більш ніж одного типу раку, принцип лікування полягає в іншому. Хіміотерапія, по суті, лікує будь-які клітини, які швидко діляться.
Навпаки, цілеспрямована терапія (а по-іншому - препарати імунотерапії) націлена на дуже специфічний шлях росту. Два типи раку одного типу та стадії, які реагували б подібно на хіміотерапію, можуть по-різному реагувати на лікування цільовим препаратом.
Якщо пухлина містить мутацію, таку як мутація EGFR, використання лікарського засобу, який націлений на мутацію (наприклад, інгібітор EGFR), дуже ймовірно призведе до контролю за зростанням раку. На відміну від цього, якщо пухлина, яка не має цієї мутації, вона навряд чи взагалі реагує на інгібітор EGFR.
Лікування, яке спрямоване на ці специфічні геномні зміни (яке іноді називають "молекулярною ознакою" пухлини), сильно змінило лікування багатьох видів раку, а також спрямованість на розробку ліків.
Біологія та термінологія
Для обговорення агностичних методів лікування пухлини корисно поговорити про деякі заплутані біології. На щастя, люди стають все більш наділеними і дізнаються про свій рак, але це не схоже на вивчення складної іноземної мови.
Для того, щоб рак продовжував рости, клітини повинні бути достатньо відмінними від нормальних клітин, щоб вони не слухали нормальних сигналів організму, щоб припинити ріст або самоліквідуватися. У рості клітин беруть участь складні шляхи, і порушення в ряді цих точок можуть призвести до неконтрольованого росту.
Генні мутації (та інші зміни) є основою раку, і саме низка цих мутацій призводить до того, що клітина стає раковою клітиною. Гени - це план білків, а білки, в свою чергу, є агентами, які або стимулюють, або інгібують різні точки на цих шляхах.
Зараз існує ряд ліків (і багато інших у розробці та клінічних випробуваннях), які інгібують деякі з цих білків і, отже, зупиняють сигналізацію, яка веде до подальшого зростання раку. Кілька термінів звучать дуже заплутано, але досить просто, коли їх визначають.
Термін мутація драйвера відноситься до мутації гена, який кодує білок, який контролює ріст раку. Раки, які мають цю мутацію (або іншу зміну), "залежать" від патологічного білка, що виробляється, щоб продовжувати рости. Для опису такої поведінки онкологи часто використовують термін онкогенна залежність.
Тоді конкретна мутація називалася б молекулярною ознакою раку.
Критерії агностичного лікування пухлини
Для того, щоб лікування було ефективним для різних типів раку, існує декілька критеріїв, яким слід відповідати.
- Потрібно знайти конкретну мутацію (або іншу зміну).Іншими словами, тестування повинно бути доступним для виявлення змін і проводитись досить часто.
- Пухлини, що мають певну мутацію, повинні реагувати на лікування, яке спрямоване на лікування.
- Мутація повинна бути виявлена у багатьох різних типах раку.
Використання та приклади
В даний час існує декілька препаратів, які були схвалені для агностичного використання пухлини, та інші, які використовуються поза маркою таким чином. Ми розглянемо деякі з цих ліків.
Кейтруда
Кейтруда (пембролізумаб) був першим препаратом, затвердженим для агностичного лікування пухлини в 2017 році. Кетруда - це PD-моноклональне антитіло, класифіковане як контрольний пункт інгітибор (різновид імунотерапевтичного препарату). реакція власної імунної системи організму на рак.
Кейтруда схвалений для солідних пухлин у дорослих або дітей, які мають високу нестабільність мікросателітів (MSI-H) або мають недостатнє відновлення невідповідності (dMMR). Будь-який MSI-H або dMMR можна знайти за допомогою тестів, які проводяться на пухлину (ПЛР або імуногістохімія).
У 2020 році Кейтруда отримала друге агностичне схвалення пухлини для людей із солідними пухлинами, які мають високий мутаційний тягар. Мутаційне навантаження - це показник кількості мутацій, наявних у раковій пухлині, і асоціюється (але не завжди) із позитивною реакцією на препарати імунотерапії.
Вітракві
Вітракві (ларотректиніб) - другий препарат, який отримав схвалення на агностичне лікування пухлини у 2018 році. Він дозволений дорослим або дітям з пухлинами із злитими білками NTRK. Злиття гена нейротрофної рецепторної кінази (NTRK) виявлено лише приблизно в 1% багатьох солідних пухлин, таких як рак легенів, але можуть бути присутніми до 60% деяких типів саркоми.
Деякі з видів раку, на які продемонстровано відповідь, включають рак легенів, меланому, пухлини GIST, рак товстої кишки, саркоми м'яких тканин, пухлини слинних залоз, дитячу фібросаркому, рак молочної залози та рак підшлункової залози.
У дорослих з пухлинами, що містять злиття гена NTRK, частота відповіді на Вітракві становила від 75% до 80%. В окремому дослідженні у дітей загальний рівень відповіді становив 90%.
Ці відповіді були помітні навіть тоді, коли люди отримували попередні методи лікування. Те, що це робить, підтверджує, наскільки ці пухлини залежать від росту. Реакції не тільки були високими, але за допомогою Vitrakvi вдалося виграти деякі справи, дозволити хірургам робити менш спокусливі операції на дітей.
Розлитрек
У 2019 році FDA схвалила використання Розлітреку (ентректинібу) для людей з пухлинами, що містять злиття гена NTRK, а також для недрібноклітинного раку легенів із зміною ROS1.
Препарат був схвалений для дорослих або дітей, які страждають метастатичним раком, або для тих, у кого операція може призвести до значного спотворення. Під час оцінки загальна відповідь рідко становила 78%.
Найбільш поширеними видами раку у дослідженні були саркома, недрібноклітинний рак легенів, рак молочної залози, рак прямої кишки, рак щитовидної залози та секреторний рак молочної залози.
Мутації BRAF
Хоча конкретна агностична терапія пухлини не була затверджена, дослідники виявили, що люди з різними типами раку, що містять мутації BRAF, часто реагують на лікування інгібіторами BRAF (зазвичай у поєднанні з інгібітором MEK).
Мутації BRAF спочатку відзначали (і лікували) у людей з метастатичною меланомою, але зараз вони були продемонстровані при недрібноклітинному раку легенів (близько 3%), раку товстої кишки, лейкозі волосатих клітин, раку щитовидної залози, серозному раку яєчників та інших.
Інші приклади
Оскільки тестування наступного покоління проводиться частіше, дослідники починають спостерігати генні зміни, які, як вважалося, були ізольованими від одного типу раку в інших типах.
Наприклад, зміни, виявлені при HER2-позитивному раку молочної залози, є у деяких людей з раком легенів. Інші приклади включають використання препарату Lynparza (олапариб) не тільки при раку молочної залози, але при раку яєчників, раку передміхурової залози та раку підшлункової залози, що містить мутацію BRCA.
Тестування та випробування
На даний час розробляється ряд препаратів, а також ті, що перебувають у клінічних випробуваннях. Типи клінічних випробувань, які іноді оцінюють ліки для різних класів раку, включають випробування на кошики та парасольки. Оцінці сприяє точний протокол відповідності, який називається NCI-MATCH.
Переваги та обмеження
Є очевидні переваги, коли мова йде про можливість використовувати одне лікування для декількох різних типів раку, але є й обмеження.
Переваги
Само собою зрозуміло, що препарати, що агностикують пухлину, мають переваги, коли йдеться про дослідження та розробку ліків. Розробка ліків коштує дуже дорого. Однак, коли цей підхід справді виділяється, це лікування рідкісних видів раку.
При раку, який вражає лише невеликий відсоток населення (наприклад, дитяча фібросаркома), не обов’язково «платити» компанії за вивчення та розробку ліків. Це не означає, що це не важливо, але корпорації, як правило, вкладають гроші таким чином, щоб вони побачили віддачу.
Однак за допомогою агностичних методів лікування пухлин лікарські компанії можуть отримати відшкодування, коли існує певна кількість людей з більш поширеними видами раку, які отримують користь від ліків. Прикладом є Вітракві.
Ще однією вагомою перевагою є те, що дослідження сприяє розвитку науки про рак. Але вивчаючи молекулярні шляхи зростання в надії знайти лікування, відкриваються нові шляхи з надією на ще більше методів лікування.
Обмеження / Ризики
Хоча агностична терапія пухлини може звучати як мета лікування в майбутньому, існує ряд обмежень щодо їх використання.
Не всі раки реагують однаково
Навіть коли два різних типи раку мають однакову мутацію, що зумовлює ріст раку, реакція на препарат, який націлений на цю мутацію, може бути дуже різною.
Приклад - мутації BRAF V600E. Меланоми або клітини лейкозу волохатих клітин, які містять мутацію, як правило, дуже чутливі до препаратів, що інгібують BRAF. На відміну від цього, рак товстої кишки, що має однакову мутацію, не схильний реагувати на інгібітори BRAF.
Два типи раку, які мають однакову мутацію драйверів, можуть вимагати дуже різних методів лікування, щоб контролювати ріст.
Іншим обмеженням є те, що геномне тестування ще не стало звичним для всіх людей навіть з раковими захворюваннями, для яких це настійно рекомендується (наприклад, при недрібноклітинному раку легені). При деяких видах раку, особливо тих, що спостерігаються рідко, може бути мало даних щодо загальних молекулярних характеристик.
Найчастіше використання новіших ліків, особливо агностичних методів лікування пухлин, можливе лише в ході клінічного випробування. У США не тільки участь у клінічних випробуваннях занадто низька, але існують значні відмінності в участі, які роблять оцінку методів лікування за віком, расою, статтю та більш складними.
Розробка також вимагає часу. Згідно з одним дослідженням, середній час від відкриття наркотиків до тестування та затвердження в США становить 15 років. І навіть коли ці методи лікування досягають високих рівнів у клінічних випробуваннях, вони все одно можуть допомогти лише меншості людей.
Нарешті, більшість нових методів лікування раку зараз коштують в діапазоні, який не є стійким.
Слово з дуже добре
Лікування раку на основі молекулярних характеристик не є новим, але використання цих методів лікування для багатьох типів раку майже можна вважати точним ліками на стероїдах.
Хоча походження раку (гістологія) залишатиметься важливим, починаючи зосереджувати лікування на молекулярних характеристиках (геноміка та імунологічні відхилення тощо), обіцяємо вдосконалити область онкології такими способами, які можуть нас здивувати так само, як останні досягнення цілеспрямованої терапії та імунотерапія.
У той же час цікаво думати, що агностична терапія пухлини може призвести до лікування рідкісних видів раку (особливо таких у дітей), які в іншому випадку не були б можливими.
.jpg)
