Що таке ретровірус?

Вірус імунодефіциту людини (ВІЛ) - це ретровірус, гени якого кодуються рибонуклеїновою кислотою (РНК) замість дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК).

Ретровірус відрізняється від традиційного вірусу тим, що заражає, розмножується та викликає захворювання.

ВІЛ - один із лише двох ретровірусів людини цього класу, інший - Т-лімфотропний вірус людини (HTLV).

Тана Прасонгсін / Getty Images

Що таке ретровірус?

ВІЛ та HTLV класифікуються як сімейні віруси РНК IV групиРетровіриди.Вони працюють, вводячи свій генетичний матеріал у клітину, а потім змінюючи її генетичну структуру та функції, щоб повторити себе.

Далі ВІЛ класифікується як лентівірус, тип ретровірусу, який зв’язується зі специфічним білком, званим CD4.

Ретровіридивіруси можутьінфікують ссавців (включаючи людей) та птахів і відомі причиною розладів імунодефіциту, а також пухлин.

Їх визначальною характеристикою є фермент, який називається зворотна транскриптаза, який транскрибує РНК в ДНК.

За більшості обставин клітини перетворюють ДНК в РНК, щоб з неї можна було перетворити різні білки. Але в ретровірусах цей процес відбувається в зворотному порядку (звідси «ретро» частина), де вірусна РНК перетворюється на ДНК.

Як ВІЛ інфікує

ВІЛ відрізняється від HTLV тим, що останній є дельтаретровірусом. Хоча для обох характерна зворотна транскрипція, лентивіруси агресивно розмножуються, тоді як дельтаретровіруси мають мінімальну активну реплікацію після встановлення інфекції.

Для того, щоб ВІЛ інфікував інші клітини в організмі, він проходить семиступеневий життєвий цикл (або реплікацію), в результаті чого клітина-хазяїн перетворюється на фабрику, що генерує ВІЛ. Ось що відбувається:

1. Зв'язування: Після виявлення та атаки клітини CD4 ВІЛ прикріплюється до молекул на поверхні клітини CD4.
2. Злиття: як тільки клітини зв’язуються між собою, вірусна оболонка ВІЛ зливається з клітинною мембраною CD4, дозволяючи ВІЛ потрапляти в клітину CD4.
3. Зворотна транскрипція: після потрапляння всередину клітини CD4 ВІЛ вивільняє, а потім використовує фермент зворотної транскриптази для перетворення своєї РНК в ДНК.
4. Інтеграція: Зворотна транскрипція дає ВІЛ можливість потрапити в ядро ​​клітини CD4, де потрапляючи всередину, вивільняє інший фермент, який називається інтеграза, який він використовує для вставки своєї вірусної ДНК в ДНК клітини-господаря.
5. Реплікація: Тепер, коли ВІЛ інтегрований в ДНК клітини-господаря CD4, він починає використовувати механізм, що знаходиться всередині клітини CD4, для створення довгих ланцюгів білків, які є будівельним матеріалом для збільшення кількості ВІЛ.
6. Збірка: Тепер нові РНК ВІЛ та білки ВІЛ, вироблені клітиною CD4-хазяїном, переміщуються на поверхню клітини і утворюють незрілий (неінфекційний) ВІЛ.
7. Окуляризм: Цей незрілий ВІЛ, який не здатний заразити іншу клітину CD4, потім вибивається з клітини CD4 господаря. Там він вивільняє інший фермент ВІЛ, який називається протеаза, який розриває довгі білкові ланцюги в незрілому вірусі. Роблячи це, він створює зрілий, а зараз інфекційний вірус, який тепер готовий заразити інші клітини CD4.

Цілі для терапії

Розуміючи описані вище механізми реплікації, вчені можуть націлювати та блокувати певні стадії життєвого циклу ВІЛ.

Порушуючи здатність до реплікації, популяцію вірусу можна придушити до невизначуваних рівнів, що є метою антиретровірусних препаратів ВІЛ.

В даний час існує дев'ять різних класів антиретровірусних препаратів, що використовуються для лікування ВІЛ, згрупованих за стадією життєвого циклу, який вони блокують:

Інгібітор входу / вкладення

Що вони роблять: Зв’язуються з білком на зовнішній поверхні ВІЛ, не даючи ВІЛ потрапляти в клітини CD4.

Препарат (и) цього класу: фостемсавір

Інгібітор після прикріплення

Що вони роблять: блокують рецептори CD4 на поверхні певних імунних клітин, яким ВІЛ необхідний для проникнення в клітини.

Препарат (и) цього класу: Ібалізумаб-уійк

Інгібітор злиття

Що вони роблять: Блокують ВІЛ потрапляти в клітини CD4 імунної системи.

Препарат (и) цього класу: Енфувіртид

Антагоністи CCR5

Що вони роблять: блокують корецептори CCR5 на поверхні певних імунних клітин, яким ВІЛ необхідний для проникнення в клітини.

Наркотики в цьому класі: Маравірок

Нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI)

Що вони роблять: Блокують зворотну транскриптазу, фермент ВІЛ повинен робити свої копії.

Лікарські засоби цього класу: абакавір, емтрицитабін, ламівудин, тенофовір дизопроксил фумарат, зидовудин

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI)

Що вони роблять: Зв’язуючись із пізніше зміненою зворотною транскриптазою, фермент ВІЛ повинен робити свої копії.

Лікарські засоби цього класу: Доравірин, ефавіренц, етравірин, невірапін, рилпівірин

Інгібітори протеази (ІП)

Що вони роблять: Блокують ВІЛ-протеазу, фермент ВІЛ повинен робити свої копії.

Препарат (и) цього класу: атазанавір, дарунавір, фосампренавір, ритонавір, саквінавір, типранавір

Інгібітор перенесення ланцюга інтегрази (INSTI)

Що вони роблять: Блокують ВІЛ-інтегразу, фермент ВІЛ повинен робити свої копії.

Лікарські засоби цього класу: каботегравір, долютегравір, ралтегравір

Підсилювачі фармакокінетики ("підсилювачі")

Що вони роблять: Використовується при лікуванні ВІЛ для підвищення ефективності ліків від ВІЛ, включених до режиму ВІЛ.

Препарат (и) цього класу: кобіцистат

Чому немає одного антиретровірусного препарату, який може все це зробити?

Через високу генетичну варіабельність ВІЛ комбінована антиретровірусна терапія необхідна для блокування різних стадій життєвого циклу та забезпечення тривалого придушення. На сьогоднішній день жоден антиретровірусний препарат не в змозі зробити це.

Виклики та цілі

Лентивіруси розмножуються агресивно - з часом подвоєння 0,65 днів під час гострої інфекції, - але цей процес реплікації схильний до помилок. Це означає високий рівень мутації, під час якої протягом однієї доби у людини може розвинутися кілька варіантів ВІЛ.

Багато з цих варіантів нежиттєздатні і не можуть вижити. Інші життєздатні та створюють проблеми для лікування та розробки вакцин.

Стійкість до наркотиків

Однією із значних проблем ефективного лікування ВІЛ є здатність вірусу мутувати і розмножуватися, коли людина приймає антиретровірусні препарати.

Це називається резистентністю до ВІЛ-інфекції (ВІЛ-інфекція), і це може поставити під загрозу ефективність сучасних терапевтичних можливостей та метою зменшення захворюваності на ВІЛ, смертності та захворюваності.

ВІЛ дикого типу

Резистентність до ВІЛ може розвинутися внаслідок чогось, відомого як "дикий тип" ВІЛ, який є переважним варіантом у необробленому вірусному пулі, завдяки тому, що він може вижити, коли інші варіанти не можуть.

Вірусна популяція може почати змінюватися лише після того, як людина почне приймати антиретровірусні препарати.

Оскільки нелікований ВІЛ розмножується так швидко і часто включає мутації, можливо, може утворитися мутація, яка здатна інфікувати клітини господаря та виживати - навіть якщо людина приймає антиретровірусні препарати.

Можливо також, що стійка до ліків мутація стає домінуючим варіантом і розростається. Крім того, резистентність може розвинутися внаслідок поганої прихильності до лікування, що призводить до множинної резистентності до ліків та невдалого лікування.

Іноді, коли люди заражаються ВІЛ, вони успадковують стійкий штам вірусу від людини, яка їх заразила, - щось, що називається переданою резистентністю. Навіть інфікований може успадкувати глибоку резистентність до декількох класів ВІЛ-препаратів.

Новіші методи лікування ВІЛ пропонують більше захисту від мутацій

Там, де деякі ліки ВІЛ старшого віку, такі як Вірамуне (невірапін) та Сустіва (ефавіренц), можуть розвинути резистентність до ВІЛ лише з однією мутацією, новіші препарати вимагають численних мутацій до того, як відбудеться збій.

Розробка вакцини

Однією з найважливіших перешкод для створення широко ефективної вакцини проти ВІЛ є генетичне різноманіття та мінливість самого вірусу. Замість можливості зосередитись на одному штам ВІЛ, дослідникам доводиться враховувати той факт, що він так швидко розмножується.

Цикл реплікації ВІЛ

Цикл реплікації ВІЛ займає трохи більше 24 годин.

І хоча процес реплікації швидкий, він не найточніший - щоразу створюється багато мутованих копій, які потім об’єднуються, утворюючи нові штами, коли вірус передається між різними людьми.

Наприклад, у ВІЛ-1 (окремий штам ВІЛ) існує 13 різних підтипів та підтипів, які пов’язані географічно, з різницею від 15 до 20% у межах підтипів та варіацією до 35% між підтипами.

Це не лише проблема у створенні вакцини, але й тому, що деякі мутовані штами стійкі до АРТ, а це означає, що деякі люди мають більш агресивні мутації вірусу.

Ще однією проблемою у розробці вакцини є щось, що називається прихованими резервуарами, які створюються на самій ранній стадії ВІЛ-інфекції та можуть ефективно "приховати" вірус від імунного виявлення, а також наслідків АРТ.

Це означає, що якщо лікування буде коли-небудь припинено, прихована інфікована клітина може бути реактивована, що призведе до того, що клітина знову почне виробляти ВІЛ.

Хоча АРТ може придушити рівень ВІЛ, він не може ліквідувати приховані резерви ВІЛ - це означає, що АРТ не може вилікувати ВІЛ-інфекцію.

Проблеми прихованих водойм з ВІЛ

Поки вчені не зможуть «очистити» приховані резервуари ВІЛ, навряд чи будь-яка вакцина або терапевтичний підхід повністю знищить вірус.

Існує також проблема виснаження імунітету, яке виникає при тривалій ВІЛ-інфекції. Це поступова втрата здатності імунної системи розпізнавати вірус та запускати відповідну відповідь.

Будь-який тип вакцини проти ВІЛ, лікування СНІДу чи іншого лікування повинен створюватися з урахуванням виснаження імунітету, пошуку шляхів вирішення та компенсації зменшення можливостей імунної системи людини з часом.

Досягнення у дослідженні вакцин проти ВІЛ

Однак у дослідженні вакцин був досягнутий певний прогрес, включаючи експериментальну стратегію, яка називається "вдар і вбивство". Сподіваємось, що поєднання агента, що зменшує затримки, з вакциною (або іншими стерилізуючими агентами) може досягти успіху за допомогою лікувальної, експериментальної стратегії, відомої як "удар і вбивство" (також "удар і вбивство").

По суті, це двоетапний процес:

1. По-перше, препарати, які називаються агентами, що зворотять латентність, використовуються для реактивації прихованого ВІЛ, що ховається в імунних клітинах (частина "удару" або "удару").
2. Потім, як тільки імунні клітини реактивуються, імунна система організму - або препарати проти ВІЛ - можуть націлювати та вбивати реактивовані клітини.

На жаль, лише агенти, що зменшують затримки, не здатні зменшити розмір вірусних водойм.

Крім того, деякі найперспективніші моделі вакцин на сьогодні включають широко нейтралізуючі антитіла (bNAbs) - рідкісний тип антитіл, здатний орієнтуватися на більшість варіантів ВІЛ.

BNAbs вперше були виявлені у кількох контролерів еліти ВІЛ - людей, які, здається, мають здатність придушувати реплікацію вірусів без АРТ і не свідчать про прогресування захворювання. Деякі з цих спеціалізованих антитіл, такі як VRC01, здатні нейтралізувати понад 95% варіантів ВІЛ.

В даний час дослідники вакцин намагаються стимулювати вироблення bNAbs.

Дослідження 2019 року, в якому беруть участь мавпи, показує перспективу. Отримавши один постріл вакцини проти ВІЛ, шість із 12 мавп, які брали участь у дослідженні, виробили антитіла, які значно затримували зараження, і - у двох випадках - навіть запобігали цьому.

Цей підхід все ще знаходиться на початковій стадії випробувань на людях, хоча в березні 2020 року було оголошено, що вперше вчені змогли розробити вакцину, яка спонукала людські клітини генерувати bNAbs.

Це є помітним розвитком подій за роки минулих досліджень, які до цього моменту були стримувані відсутністю надійної або специфічної реакції bNAb.

Вектори ВІЛ у генній терапії

Зараз інактивований ВІЛ досліджується як потенційна система доставки для лікування інших захворювань, включаючи:

• Лейкемія
• Важкий комбінований імунодефіцит (SCID)
• Метахроматична лейкодистрофія

Перетворюючи ВІЛ на неінфекційний «вектор», вчені вважають, що вони можуть використовувати вірус для доставки генетичного кодування клітинам, які ВІЛ переважно інфікує.

Слово з дуже добре

Краще зрозумівши спосіб роботи ретровірусів, вчені змогли розробляти нові препарати.

Але незважаючи на те, що зараз існують варіанти лікування, яких раніше не існувало, найкращий шанс людини прожити довге здорове життя з ВІЛ зводиться до діагностики якомога раніше за допомогою регулярного тестування.

Рання діагностика означає більш ранній доступ до лікування, не кажучи вже про зменшення захворювань, пов’язаних з ВІЛ, та збільшення тривалості життя.