Що таке точна медицина при раку?

На відміну від універсального підходу до лікування раку, прецизійна медицина - це підхід, який розглядає конкретну інформацію про пухлину людини для діагностики та лікування захворювання. Історично лікування раку варіювалось залежно від типу ракової клітини, яку ми бачимо під мікроскопом.

З подальшим розумінням геному людини та імунології було розроблено багато нових методів лікування, призначених для орієнтації на конкретні молекулярні зміни та шляхи зростання раку, або на способи, якими рак навчився уникати імунної системи. Профілірування генів та секвенування наступного покоління можуть допомогти лікарям знайти підгрупи людей з цими типами раку, які можуть реагувати на терапію, яка безпосередньо націлена на ці зміни.

Зараз вважається, що від 40 до 50 відсотків ракових захворювань можна лікувати прецизійними ліками.

Далі описано, як працює прецизійна медицина, необхідне тестування, а також деякі приклади препаратів, які використовуються таким чином при раку.

Визначення

У минулому рак був розділений насамперед за типом клітин, при цьому, можливо, два-три основні типи раку виникали в певному органі, такому як легені. Зараз ми знаємо, що кожен рак є унікальним. Якби 200 людей у ​​кімнаті мали рак легенів, вони мали б 200 унікальних типів раку з молекулярної точки зору. На відміну від хіміотерапії, лікування, яке працює на усунення будь-яких швидко ділиться клітин, прецизійна медицина передбачає нові методи лікування, спрямовані або на те, як зростає рак (цілеспрямована терапія), або на спосіб уникнення імунної системи (препарати для імунотерапії).

Національний інститут раку визначає точну медицину як форму медицини, яка використовує інформацію про гени, білки та навколишнє середовище людини для профілактики, діагностики та лікування захворювань.

При раку прецизійна медицина використовує конкретну інформацію про пухлину людини, щоб допомогти діагностувати, спланувати лікування, з’ясувати, наскільки ефективно працює лікування або скласти прогноз. Приклади прецизійної медицини включають використання цілеспрямованої терапії для лікування певних типів ракових клітин, таких як HER2-позитивні клітини раку молочної залози, або використання тесту маркера пухлини для діагностики раку.

Фармакогеноміка, в свою чергу, є галуззю персоналізованої медицини, яка зосереджена на пошуку ліків для лікування конкретних генетичних змін пухлини.

Точність проти персоналізованої

Терміни точна медицина та дещо давніший термін персоналізована медицина іноді використовуються як взаємозамінні. Різниця полягає в тому, що старіший термін передбачав, що лікування було розроблено спеціально для кожної людини. На відміну від прецизійної медицини, лікування зосереджується на відхиленнях від пухлин на основі генетичних факторів, навколишнього середовища та способу життя.

Як часто його можна використовувати?

Чи доступні варіанти точної медицини та скільки людей вони можуть вплинути, може різнитися залежно від різних видів раку. Наприклад, за даними Міжнародної асоціації з вивчення раку легенів, близько 60 відсотків людей, хворих на рак легенів, мають пухлини з генетичними ознаками, які можуть мати лікування за допомогою прецизійних ліків. Як відомо більше, цілком ймовірно, що ці цифри збільшаться.

Хоча ми зосереджені тут на раку, є й інші галузі медицини, в яких застосовується також точна медицина. Простий приклад - це тестування крові людини перед переливанням крові.

Діагностичні тести

Перш ніж пухлину можна лікувати за допомогою прецизійних лікарських засобів (фармакогеноміка), необхідно визначити молекулярні характеристики цієї пухлини. На відміну від звичайних тестів, таких як розгляд ракових клітин під мікроскопом, пухлини повинні аналізуватися на молекулярному рівні.

Молекулярне профілювання шукає генетичні зміни в ракових клітинах, такі як мутація або перебудова, що є найбільшою слабкістю раку. Зокрема, такий вид профілювання шукає мутації або інші зміни в генах, що кодують білки, що стимулюють ріст пухлини або сигналізують про пухлинні шляхи.

Послідовність наступного покоління є більш складною, ніж молекулярне профілювання. Він шукає велику різноманітність генетичних змін, які можуть бути пов’язані з широким спектром ракових захворювань.

Розмова про мутації ракових клітин може викликати заплутаність, оскільки обговорюються два різні типи мутацій:

1. Придбані мутації. Це мутації, які виявляються при молекулярному профілюванні пухлин. Вони виникають після народження в процесі перетворення клітини в ракову клітину. Мутація присутня лише в раковій клітині, а не у всіх клітинах тіла, і є "мішенню" цільової терапії, обговореної тут.
2. Спадкові мутації (зародкові мутації). Вони присутні з народження, а в деяких випадках можуть підвищити ризик розвитку раку. Хоча ці мутації найчастіше тестують, щоб дізнатись, чи є у людини схильність до раку або він протікає у його сім’ї, до них не звертаються з цільовою терапією.

Тим не менш, ми дізнаємось, що деякі спадкові мутації можуть впливати на поведінку пухлини. Таким чином, лікування пухлини на основі цієї інформації (включаючи тестування на сімейні мутації) підпадає під рубрику прецизійної медицини.

Молекулярне профілювання та секвенування наступного покоління шукають генетичні зміни в клітинах пухлини, які можуть реагувати на цілеспрямовані методи лікування. Однак іншою важливою новою формою терапії є імунотерапія, яка є препаратами, що працюють спрощено, підвищуючи імунну систему.

Наприклад, при раку легенів зараз існує чотири препарати імунотерапії, які схвалені для запущеного захворювання. Однак ми знаємо, що це працює не для всіх.

Деякі люди мають дуже різку реакцію на препарати імунотерапії, тоді як інші, здається, не реагують, або їх рак навіть погіршується.

Поки наука молода, дослідники шукають шляхи, щоб визначити, хто реагуватиме на ці ліки, що неможливо визначити під мікроскопом. В даний час існує два підходи до перевірки чутливості пацієнта до імунотерапії, але необхідні подальші дослідження:

• Тестування PD-L1 іноді може передбачити, хто відповість на імунотерапію, але це не завжди точно. Навіть люди з низьким рівнем PD-L1 (білка, що пригнічує імунну систему) іноді реагують дуже добре.
• Обтяження мутації пухлини (ТМБ) нещодавно оцінювали як ще один метод прогнозування відповіді. ТМБ - це показник кількості мутацій, наявних у пухлині, і ті, у кого ТМБ вищий, часто краще реагують на препарати імунотерапії. Це має сенс, оскільки імунна система призначена для атаки чужорідного матеріалу (включаючи ракові клітини), а клітини, які мають більше мутацій, можуть здаватися більш ненормальними.

Переваги

Найбільш очевидна перевага точної медицини полягає в тому, що вона дозволяє лікарю адаптувати лікування раку на основі подальшої інформації про ракові клітини.

Це одночасно підвищує ймовірність того, що людина відреагує на лікування, і зменшує шанс, що людині доведеться впоратися з побічними ефектами лікування, яке не дає результатів.

Одним із прикладів, що описує це, є використання інгібітора eGFR, який називається Тарцева (ерлотиніб). Коли ця терапія була вперше схвалена при раку легенів, її часто призначали з однозначним менталітетом, тобто вона призначалася у багатьох різних випадках. При використанні цього способу відповіла лише невелика кількість людей (близько 15 відсотків).

Пізніше генне профілювання дозволило лікарям визначити, у кого є пухлини з мутацією eGFR, а у кого - ні. Коли Тарчеву давали людям зі специфічною мутацією, набагато більша кількість людей реагувала (приблизно 80 відсотків).

З цього часу були розроблені подальші випробування та препарати, щоб інший препарат (Tagrisso) можна було використовувати для лікування людей з певним типом мутації eGFR (T790M), який не реагував на Tarceva. Також нещодавно було показано, що Tagrisso є більш потужним препаратом, ніж Tarceva, при пухлинах раку легенів, що мають мутації eGFR. Завдяки новим поколінням та більш конкретним методам лікування більше пацієнтів позитивно реагують на індивідуальне лікування.

Виклики

Прецизійну медицину ще можна розглядати в зародковому стані, і існує безліч проблем, які її супроводжують.

Право на участь. Навіть коли в пухлинних клітинах можна виявити мутації (і, ймовірно, їх можна виявити набагато більше), доступні цілеспрямовані ліки, які стосуються лише підгрупи цих змін - або схвалених препаратів, або тих, що доступні в клінічних випробуваннях. Крім того, навіть коли ці препарати використовуються для вирішення певної мутації, вони не завжди працюють.

Не всі перевірені. Наука змінюється настільки стрімко, що багато лікарів не знають усіх доступних варіантів тестування, таких як послідовність наступного покоління. Без тестування багато людей не знають, що у них є варіанти. Це одна з причин, чому так важливо дізнатися про свій рак і бути власним захисником.

Опір. При багатьох цілеспрямованих терапіях стійкість розвивається з часом. Клітини раку знаходять спосіб росту та розподілу, щоб фактично обійти, інгібуючись цільовим препаратом.

Контроль не означає лікування. Більшість цільових методів лікування можуть контролювати пухлину протягом певного періоду, поки не розвинеться резистентність - вони не виліковують рак. Рак може рецидивувати або прогресувати після припинення лікування. Однак у деяких випадках користь від деяких препаратів імунотерапії може зберігатися і після припинення прийому препарату, а в деяких незвичних випадках може вилікувати рак (відомий як тривала реакція).

Відсутність участі у клінічних випробуваннях. Терапії потрібно протестувати, перш ніж вони будуть схвалені для всіх, і зараховано занадто мало людей, які відповідають вимогам клінічного випробування. Групи меншин також є недостатньо представленими в клінічних випробуваннях, тому результати не обов’язково відображають ефективність дії наркотиків у різних груп людей.

Вартість. Деякі поліси медичного страхування не охоплюють всіх або частину тестів генопрофілювання.Деякі охоплюють тестування лише кількох мутацій, а не більш повний екран, такий як тестування Foundation Medicine (компанія, яка проводить геномне тестування). Ці тести можуть бути надмірно дорогими для тих, хто повинен платити з власної кишені.

Конфіденційність. Для того, щоб рухатись вперед за допомогою прецизійної медицини, потрібні дані від великої кількості людей. Це може бути складним завданням, оскільки все більше людей побоюються втрати конфіденційності, яка може статися при генетичних тестах.

Терміни. Деякі люди, які можуть претендувати на таке лікування, на момент діагностики дуже хворіють і можуть не мати часу, необхідного для тестування, очікування результатів та отримання ліків.

Використання та приклади

Рак молочної залози можна визначити в категоріях на основі типів клітин, що спостерігаються під мікроскопом, таких як протокова карцинома, яка виникає в клітинах, що вистилають протоки молочної залози, і часточна карцинома, яка виникає в клітинах часточок молочної залози.

Традиційно рак молочної залози лікували так, ніби вони були одним із видів захворювання, за допомогою хірургічного втручання, хіміотерапії та / або опромінення. Зараз прецизійна медицина передбачає перевірку молекулярних характеристик пухлин.

Наприклад, деякі типи раку молочної залози є позитивними до рецепторів естрогену, тоді як інші можуть бути позитивними до HER2 / neu. При позитивному раку молочної залози HER2 клітини пухлини мають збільшену кількість (ампліфікацію) генів HER2. Ці гени HER2 кодують білки, які діють як рецептори на поверхні деяких клітин раку молочної залози. Потім фактори росту в організмі зв'язуються з цими рецепторами, щоб викликати ріст раку. Цільова терапія HER2, така як Герцептин та Перєта, націлена на ці білки, щоб фактори росту не могли зв’язуватися та спричиняти ріст раку.

Рак легенів може бути розбитий за типом клітин під мікроскопом, наприклад, недрібноклітинний рак легенів та дрібноклітинний рак легенів. Зараз є зміни, які можна виявити при генному профілюванні, які можна лікувати прецизійними ліками, включаючи мутації eGFR, перестановки ALK, перестановки ROS1, мутації BRAF тощо.

Зараз із позитивним на EGFR раком легенів затверджено кілька препаратів. Резистентність розвивається у більшості людей вчасно (через придбані мутації), але перехід на інший препарат цієї категорії (наприклад, препарати другого або третього покоління) може бути ефективним. Наприклад, деякі люди стають стійкими до Tarceva (ерлотиніб), коли розвивається мутація T790M, і потім можуть реагувати на препарат Тагріссо (osimertinib).

Сподіваємось, що з часом, використовуючи цілеспрямовані терапії, такі як це, і переходячи на препарат наступного покоління, коли розвинеться резистентність, лікарі зможуть лікувати деякі види раку як хронічні захворювання, які потребують лікування, але їх можна контролювати.

Більшість ліків, які підпадають під прецизійну медицину, в основному працюють на один тип раку, але є деякі, які можуть впливати на рак. Першим препаратом, який продемонстрував свою ефективність таким чином, був препарат імунотерапії Кейтруда (пембролізумаб), який діє при декількох типах раку.

Препарат Вітракві (ларотректиніб) був схвалений як перша цілеспрямована терапія для лікування раку. Він націлений на специфічні молекулярні зміни, які називаються геном злиття нейротрофних рецепторів тирозинкінази (NRTK), і був ефективним у 17 різних типах запущених видів раку в клінічних випробуваннях.

Побічні ефекти

Побічні ефекти терапії прецизійною медициною різняться залежно від лікування, але іноді вони значно м'якші, ніж препарати хіміотерапії.

Як зазначалося, хіміотерапія атакує всі швидко діляться клітини, включаючи волосяні фолікули, клітини шлунково-кишкового тракту та клітини кісткового мозку - це призводить до добре відомих побічних ефектів. Оскільки цілеспрямована терапія працює шляхом націлення на конкретні шляхи росту ракових клітин, а препарати імунотерапії працюють над тим, щоб посилити здатність імунної системи спрощено боротися з раком, вони часто мають менше побічних ефектів. Прикладом може служити препарат Тарцева, який застосовується при раку легенів, позитивному на eGFR. Зазвичай він добре переноситься, за винятком вугроподібної висипки та діареї.

Ми знаємо, що кожен рак є унікальним, і прецизійна медицина використовує переваги вирішення цих унікальних характеристик. Більшість викликів пов'язані з новизною науки, але завдяки подальшій інформації та дослідженням, ми сподіваємось, вони замінять універсальний підхід до багатьох видів раку.