Тріоксид миш’яку, також відомий як АТО, або трисенокс - є протипухлинним засобом лікування підтипу гострого мієлоїдного лейкозу, відомого як гострий промієлоцитарний лейкоз, або APL. Цей підтип лейкемії також називають «підтипом М3» гострого мієлоїдного лейкозу.
Результати використання АТО при лікуванні вперше діагностованих пацієнтів з АПЛ від низького до середнього ризику були дуже сприятливими. Ці успіхи також спонукали до наукових досліджень, що вивчають потенційне використання АТО у багатьох інших видах раку, крім АПЛ, включаючи злоякісні захворювання, не пов’язані з лейкозом, такі як метастатичний рак товстої кишки та пухлина головного мозку, мультиформна гліобластома.
АТО часто поєднують із повністю транс-ретиноевою кислотою (ATRA), ретиноїдним агентом, що використовується при лікуванні гострого промієлоцитарного лейкозу. Ретиноїдні сполуки можуть пов'язувати рецептори клітин, щоб мати важливі дії на клітинні життєві цикли. Показано, що комбінація ATRA плюс ATO перевершує ATRA плюс хіміотерапію при лікуванні пацієнтів із стандартним ризиком із вперше діагностованим гострим промієлоцитарним лейкозом (APL).
Аріель Скеллі / Getty Images
Як працює АТО?
Механізм дії АТО до кінця не вивчений.
У лабораторних дослідженнях клітин промієлоцитарного лейкозу людини АТО спричиняв зміни у зовнішньому вигляді клітин, а також розриви ДНК - і те, і інше свідчить про процес, відомий як апоптоз, або запрограмовану загибель клітин.
АТО також спричиняє пошкодження злитого білка, який виробляється цими промієлоцитарними клітинами, званий промієлоцитарним лейкозом / рецептором ретиноевої кислоти-альфа (ПМЛ / RAR альфа). Злиті білки - це білки, створені шляхом з’єднання двох або більше генів, котрі спочатку кодувались для окремих білків.
АТО для APL
АТО схвалено для використання в лікуванні певних випадків гострого промієлоцитарного лейкозу або АПЛ наступним чином:
- Нещодавно діагностований АПЛ з низьким та середнім ризиком, завдяки чому АТО застосовується у комбінації з повністю трансретиноевою кислотою або АТРА.
- Рецидивний / тугоплавкий APL у людей, чиї попередні методи лікування включали ретиноїд та хіміотерапію, за наявності певних генетичних змін у ракових клітинах - транслокації t (15; 17) та / або наявності промієлоцитарного лейкозу / ретиноевої кислоти -рецептор-альфа (ПМЛ / RAR-альфа) ген.
Кількість лейкоцитів у людини (WBC) при презентації або під час первинної оцінки та діагностики APL часто використовується для створення цих груп ризику APL, в результаті чого використовуються наступні категорії:
- APL з низьким або середнім ризиком = початковий показник лейкоцитів ≤10 000 / мкл;
- APL високого ризику = початковий показник лейкоцитів> 10000 / мкл.
Безпека та ефективність АТО у дітей віком до 17 років не встановлені. Немає даних щодо дітей у віці до 5 років, і дані обмежені у дітей старшого віку: в одному аналізі сім пацієнтів віком до 18 років (діапазон від 5 до 16 років) отримували АТО в рекомендованій дозі 0,15 мг / кг / добу, а п'ять пацієнтів досягли повної відповіді.
Рівень відповіді інших підтипів AML на АТО не вивчався. Дослідження з АТО тривають, і в майбутньому для цього агента можуть застосовуватися різні додаткові програми для лікування раку.
ATO + ATRA як індукційна терапія
Лікування APL відрізняється від лікування інших видів AML. Перший крок лікування, відомий як індукція, має на меті досягнення ремісії і передбачає примушення аномальних клітин APL, промієлоцитів, виростати до більш нормальних клітин.
All-транс-ретиноева кислота, або ATRA, є нехіміотерапевтичним препаратом, який часто використовується для індукції, оскільки змушує злоякісні промієлоцити дозрівати до нейтрофілів. Це сполука, яка є спорідненою з вітаміном А. ATRA, однак, як правило, недостатньо для того, щоб виконати роботу з індукції ремісії - тобто ремісії з ATRA, як правило, є короткочасними і тривають лише кілька місяців .
Таким чином, ATRA зазвичай поєднується з іншими препаратами для індукції ремісії у людей з APL. ATRA у поєднанні з хіміотерапією на основі антрацикліну є стандартним лікуванням, для якого існує найбільший клінічний досвід та найбільша кількість даних.
Однак існує досить великий інтерес у використанні АТО (де це можливо) з АТРА замість стандартного хіміопрепарату на основі антрацикліну. Спочатку це розглядалося як варіант для людей, які не могли переносити хіміотерапію на основі антрацикліну. Однак останні дані клінічних випробувань свідчать про те, що комбінація ATRA + ATO може дати такі ж ефективні результати, якщо не перевершити стандартні схеми, що поєднують ATRA із хіміотерапією - у правильних типів пацієнтів.
Більшість даних ATRA + ATO походять із досліджень, в яких люди мали APL низького та APL середнього ризику; доступно менше інформації про те, як ATRA + ATO може порівнюватися з хіміотерапією ATRA + у пацієнтів з APL високого ризику.
Консолідаційні терапії
Як і у випадку з іншими типами АМЛ, пацієнти з АПЛ продовжують отримувати додаткове лікування, вже після того, як їх початковий режим індукції був завершений, і це пізніше лікування відоме як консолідуюча терапія.
Конкретні схеми застосування ліків частково залежать від того, які методи лікування проводились як індукційна терапія. Нижче наведено приклади консолідаційної терапії:
- Антрациклін + ATRA протягом декількох циклів (різні антрацикліни можуть застосовуватися в різних циклах)
- Антрациклін + цитарабін щонайменше 2 цикли
- АТО протягом 2 циклів протягом приблизно 75 днів, потім ATRA + антрациклін протягом 2 циклів
- ATRA плюс ATO протягом декількох циклів
Технічні засоби терапії
Для деяких пацієнтів з APL за консолідацією може супроводжуватися підтримуюча терапія ATRA протягом принаймні року. Іноді дають також низькі дози хіміопрепаратів 6-меркаптопурин (6-МП) та метотрексат.
АТО для інших місць захворювання - попереднє дослідження
Успіхи з АТО у лікуванні АПЛ стимулювали науковий інтерес до потенційних ролей АТО у лікуванні інших злоякісних новоутворень.
У багатьох випадках дослідження є дуже попереднім, іноді обмежуючись "пробірками та дослідженнями на тваринах", проте той факт, що АТО досліджується в такому розмаїтті різних місць та обставин захворювання, сам по собі є надзвичайним.
Нижче наведено зразок цих різних напрямків дослідження.
Легеневі метастази від раку товстої кишки
Адоптивна Т-клітинна терапія - це лікування, яке допомагає імунній системі боротися з раком та іншими захворюваннями. Т-клітини збирають у пацієнта і вирощують у лабораторії, щоб максимізувати шанси на успішну реакцію імунної системи, а потім знову вводять у пацієнта для боротьби з раком.
У дослідженні Ванга та його колег на тваринах, опублікованому вOncotarget, АТО в поєднанні з цитотоксичними Т-клітинами мали синергетичний ефект та тривалий час виживання в моделі метастазування легенів раку товстої кишки. Ванг та дослідники відзначають, що успіхи в застосуванні Т-клітинної терапії часто пояснюються зменшенням регуляторних Т-клітин і що АТО може мати позитивні ефекти, виснажуючи ці клітини.
Легеневі метастази від раку печінки
Враховуючи успіх АТО в АПЛ, дослідники задавались питанням, чи може АТО мати подібний ефект при раку печінки. Показано, що інфузії АТО інгібують ріст пухлини при раку печінки, згідно з повідомленням Лу та його колег.
Крім того, повідомляється, що АТО є ефективним лікарським засобом для лікування метастазів у легенях від раку печінки та пов'язаного з цим ракового болю. Лу та його колеги відзначили, що дослідження показали, що АТО може інгібувати інвазію та метастазування клітин раку печінки, інгібуючи білок, який називається RhoC, і що RhoC та його "молекула кузена", езрін, можуть брати участь у протипухлинній функції АТО .
Тому вони мали на меті вивчити механізм інгібування метастатичних клітин раку печінки АТО. Вони використовували схеми експресії езріну до та після лікування АТО як вікно спостереження, і вони виявили, що лікування АТО може суттєво зменшити експресію езрину при раку печінки.
Мультиформна гліобластома
Мультиформна гліобластома, або ГБМ, - швидкозростаюча, агресивна пухлина мозку. Це тип раку, який забрав життя Теда Кеннеді, і той, який діагностовано сенатору Джону Маккейну в 2017 році.
Як повідомляється, триоксид миш’яку пригнічує, але не регресує ріст широкого спектру солідних пухлин, включаючи ГБМ, у клінічно безпечній дозі (1–2 мкМ). Йошимура та його колеги відзначили, що низька концентрація (2 мкМ) триоксиду миш'яку може спричинити диференціацію клітин GBM, а також може посилити ефект інших протипухлинних методів лікування, коли їх застосовують у комбінації для дослідження на мишах, і сподіваємося, що це може відкрити нові можливості для майбутніх терапій GBM.
Остеосаркома
Остеосаркома - поширений рак кісток, і за останні 25-30 років показники лікування не сильно змінились.
Процес, який називається аутофагією, стосується лізосом клітин, які деградують і усувають білкові агрегати та пошкоджені органели - по суті, вивозячи сміття, щоб підтримувати цитоплазму клітини чистою.
Модуляція аутофагії вважалася потенційною терапевтичною стратегією для остеосаркоми, і попереднє дослідження показало, що АТО проявляє значну антиканцерогенну активність.
Ву та його колеги нещодавно показали, що АТО підвищує активність аутофагії в експериментальних клітинах остеосаркоми людини (клітинна лінія MG-63). Цікаво, що блокування аутофагії (за допомогою наркотиків або генної інженерії)зменшивсяіндукована АТО загибель клітин, припускаючи, що АТО викликає автофагічну загибель клітин у клітинах MG-63.
Ву та його колеги дійшли висновку: «Узяті разом, ці дані демонструють, що АТО викликає загибель остеосаркоми через індукування надмірної аутофагії, яка опосередковується через шлях ROS-TFEB. Це дослідження пропонує новий протипухлинний механізм лікування АТО при остеосаркомі ".
Слово з дуже добре
Протягом останніх тридцяти років АПЛ перетворився із високо фатальної хвороби на дуже виліковну. Стратегії лікування за допомогою ATRA, хіміотерапії та, нещодавно, ATO, вважаються інструментами цих досягнень.
З цими досягненнями, як і раніше, залишається деяка "неврегульована територія". Тут можна розглянути більш тривалу довгострокову безпеку та ефективність АТО, хоча довгострокові дані з АТО + АТРА до цього часу були сприятливими. Ще однією невлаштованою областю можуть бути ті, які є найкращими методами технічного обслуговування в епоху ATRA / ATO.
