Мозаїчна вакцина: прорив на ВІЛ, якого ми чекали?

Вчені понад 35 років намагаються створити вакцину проти ВІЛ, але на сьогоднішній день спостерігається лише чотири успіхи у тестуванні на людях. З них лише одна - підхід з подвійною вакциною, протестований у випробуванні RV144 у Таїланді в 2006 році - продемонструвала навіть часткову ефективність.

Проблеми розробки вакцини проти ВІЛ добре відомі і в основному включають здатність вірусу уникати імунного захисту організму. Здатність ВІЛ швидко мутувати призвела до появи безлічі вірусних штамів, які одноразові або навіть подвійні вакцини ще не змогли нейтралізувати.

Саме з цієї причини нова модель вакцини, відома як режим, заснований на мозаїці, відновлює надії у дослідників після широко розрекламованих провалів випробування AIDVAX у 2003 році, випробування STEP у 2007 році та випробування HVTN505 у 2013 році.

Що таке мозаїчні вакцини?

Цей новий підхід до профілактичної вакцини відрізняється від попередніх моделей тим, що не обмежується лише переважаючими вірусними штамами.

Натомість мозаїчна вакцина бере шматочки різних вірусів ВІЛ та поєднує їх, щоб викликати більш широку імунну відповідь.

Провідний кандидат, розроблений Janssen Pharmaceuticals, включає три імуностимулюючі білки (так звані мозаїчні антигени), створені з генів багатьох різних штамів ВІЛ. Антигени містяться в інвалідному вірусі застуди - відомому як аденовірус серотипу 26 (Ad26) - і доставляються шляхом ін’єкції в м’яз.

Позитивні результати випробувань на ранніх стадіях призвели до швидкого затвердження того, що є лише п'ятим випробуванням щодо ефективності II фази за 35 років. Мозаїчна вакцина Ad26, яку поперемінно називають випробуванням HVTN705 або Імбокодо (зулуське слово для «точильного каменю»), що широко використовується в піснях про стійкість до апартеїду, буде випробувана на 2600 незаражених жінках у віці від 18 до 35 років у Південній Африці. , Малаві, Мозамбік, Замбія та Зімбабве.

Сподіваємось, що кандидат на мозаїчну вакцину покращить 31-відсоткову ефективність випробування RV144, результати якого були визнані недостатніми для широкомасштабної профілактики ВІЛ.

Наукові докази

Ажіотаж навколо мозаїчної вакцини Ad26 значною мірою був викликаний дослідженнями, опублікованими вЛанцету 2018 р., який оцінив вплив вакцини як на людей, так і на макак-резус.

У дослідженні «ПІДХІД» у фазі I / II брали участь 393 дорослі неінфіковані дорослі віком від 18 до 50 років із 12 клінік Східної Африки, Південної Африки, Таїланду та США. Кожен учасник був випадковим чином обраний для отримання однієї із семи комбінацій вакцин або плацебо.

Початкову ін’єкцію робили за місяць до дослідження, а потім знову через 12, 24 та 48 тижнів. У деяких випадках була включена додаткова вакцина, включаючи вакцину gp140, яка за своїм дизайном схожа на кандидата на вакцину RV144.

Дослідники ПІДХОДУ повідомили, що через 96 тижнів мозаїчна вакцина не тільки добре переносилася, але викликала імунну відповідь проти ВІЛ незалежно від комбінації застосовуваних вакцин. Найбільш сильна реакція спостерігалася у тих, хто отримував вакцини Ad26 та gp140.

Ще більш багатообіцяючими були результати, виявлені в паралельному дослідженні маймуна. Для цього 72 резус-мавпам було введено мозаїчну вакцину Ad26 і шість разів піддано дії SIV, мавкової версії ВІЛ. Незважаючи на високий ризик впливу, 67% вакцинованих мавп змогли залишитися без SIV.

Наразі результати досліджень, які спостерігались як на людях, так і на мавпах, були переважно позитивними.

Виклики та обмеження

Після успіху дослідження ПІДХІД в дослідженні HTVN705 / Imbokodo будуть використовуватися як мозаїчні вакцини Ad26, так і gp140. Кожному учаснику буде призначено загалом шість щеплень, початкова доза при зарахуванні, наступна ще одна доза через три місяці та подвійна доза через шість та 12 місяців.

Кожна жінка буде регулярно спостерігатися протягом 24 - 36 місяців, перевіряючи наявність побічних ефектів лікування або сероконверсії ВІЛ (інфекції). Результати очікуються лише до 2021 року.

Виходячи з того, що ми знаємо, навряд чи подвійні вакцини будуть повністю захисними. З огляду на величезну різноманітність ВІЛ, ймовірно, що деякі варіанти уникнуть нейтралізації та створять у клітинах і тканинах тіла притулки, відомі як резервуари.

На що сподіваються дослідники, це те, що мозаїчні антигени "навчать" імунну систему виявляти та блокувати деякі найбільш вірулентні вірусні штами, навіть коли вони мутують. Якщо випробування виявиться навіть помірно успішним - запобігання ВІЛ більш ніж на 50 відсотків - вплив на новий рівень зараження може бути величезним.

У 2017 році близько 1,8 мільйона людей інфікувались ВІЛ щорічно, або приблизно 50 000 нових інфекцій на день. 36,7 мільйона людей жили з цією хворобою, а 21 мільйон отримували антиретровірусну терапію.

Оскільки грошові внески на глобальне зменшення ВІЛ-інфекції вакцину - навіть помірно ефективну - деякі вважають єдиною реальною надією остаточно припинити пандемію. Саме в цьому контексті випробування HTVN705 / Imbokodo вважається вирішальним.

Інші випробування вакцин

Незважаючи на те, що значна частина засобів масової інформації зосереджена на суді над Імокодо, проводяться інші не менш важливі розслідування. Деякі зосереджені на розробці профілактичної вакцини, тоді як інші призначені терапевтичними, тобто вони можуть допомогти контролювати ВІЛ, в ідеалі, без необхідності прийому наркотиків.

На додаток до дослідження Imbokodo, тривають випробування на людях щодо двох концепцій профілактичної вакцини:

1. Захист, опосередкований антитілами (AMP).
2. Вакцина, відома як ALVAC, раніше використовувана в дослідженні RV144.

Запобігання опосередкованому антитілами (AMP)

Антитіло опосередкована профілактика (АМП) - це підхід, за допомогою якого вчені прагнуть виявити та відтворити підмножину природних імунних клітин, відомих як широко нейтралізуючі антитіла (bNAbs), які здатні вбивати широкий спектр підтипів ВІЛ.

Найбільш просунуте з цих досліджень стосується антитіла VRC01, яке, як відомо, знищує понад 90 відсотків штамів ВІЛ у дослідженнях пробірки. Хоча ранні дослідження пасивної імунізації антитіл VRC01 виявилися недостатньо ефективними - забезпечуючи лише короткочасний контроль над інфекцією, - досліджуються інші потенційно сильніші bNAbs, включаючи антитіло N6, яке здатне нейтралізувати 96 відсотків усіх варіантів.

В даний час проводиться ще одне дослідження використання антитіл VRC01 як засобу профілактики ВІЛ, відоме як попередня експозиційна профілактика ВІЛ (PrEP), у 10 країнах на трьох континентах.

Відоме як дослідження AMP, розслідування включатиме два окремі дослідження фази IIb - одне за участю гомосексуалістів, бісексуалів та трансгендерних чоловіків у Бразилії, Перу та США, а інше за участю жінок у країнах Африки на південь від Сахари. Результати очікуються в 2020 році.

RV144 Подальші дії

Випробування RV144, незважаючи на його недоліки, показало деякі ключові механізми, за допомогою яких розробляються сучасні моделі вакцин. У цьому дослідженні брали участь дві вакцини:

1. Вакцина проти AIDSVAX, тип якої не вдався самостійно в 2003 році.
2. Новіша вакцина під назвою ALVAC, поставлена ​​у вигляді інвалідного вірусу канарки.

Разом подвійні вакцини дали перші докази значного захисту у неінфікованих людей. На жаль, випробування RV144 та наступні RV305 довели, що ефект був недовгим, зменшившись із показника 60 відсотків за 12 місяців до 31 відсотка за 42 місяці.

З огляду на це, специфічні імунні відповіді від вакцини ALVAC виявилися настільки переконливими, що в даний час в Південній Африці триває нове дослідження, яке називається HVTN702 або Uhambo (зулу для "Подорожі").

Метою дослідження є перевірка ефективності вакцини ALVAC для запобігання ВІЛ у поєднанні з прискорювачем вакцини gp120. Випробування фази IIb / III, яке тривало з листопада 2016 року, включало 5400 неінфікованих чоловіків та жінок. ALVAC буде поставлений під час первинної внутрішньом’язової ін’єкції з наступним підсилювачем через 12 місяців. Результати очікуються в 2020 році.

Дослідження лікування ВІЛ

На додаток до профілактики, вчені продовжують досліджувати як функціональне лікування, так і стерилізацію для лікування ВІЛ.

• Той, при якому лікування, або, можливо, комбінація лікування, контролює, а не викорінює вірус.

• Стратегія, яка повністю вивільняє та вбиває всі вірусні частинки, стратегія, відома в народі як "вбивство".

Обидва ліки мають подібний підхід, оскільки вони включають два теоретичні етапи:

1. Очищення прихованих водойм, де ховається ВІЛ.
2. Застосування лікарського засобу, вакцини або імунотерапевтичного засобу для контролю або знищення повністю підданого вірусу.

Незважаючи на те, що ми досягли прогресу у встановленні, які інструменти потрібні для досягнення лікування, самі інструменти не вистачають у дослідженнях. Наприклад, інгібітори HDAC, що використовуються для лікування раку, виявилися ефективними при «вибиванні» ВІЛ із його резервуарів, але дотепер їм вдалося досягти лише часткового очищення.

Щоб ліки були ефективними, дозування потрібно було збільшити до токсичного рівня. Але навіть тоді немає впевненості, що всі частинки будуть виділені.

Подібним чином, нам за кілька років до розробки будь-якого фармацевтичного, вакцинного чи імунотерапевтичного засобу (або комбінації препаратів), здатного повністю нейтралізувати ВІЛ у всіх його формах.

Наразі нові, інноваційні кандидати на наркотики перебувають під слідством, включаючи ABX464 (який досягнув очищення від 25 до 50 відсотків резервуарів ВІЛ на ранніх стадіях на людях) та вакцину проти ВІЛ Conserv (імуностимулюючий препарат, який надав докази функціональних можливостей Боротьба з ВІЛ).